無菌凝膠劑生產工藝方案及其灌裝設備研究

趙海峰 田耀華

（上海上藥新亞藥業有限公司，上海201203）

0 引言

目前，有一部分無菌凝膠劑使用一次性給藥器（類似注射器）進行包裝，還有一部分無菌凝膠劑則使用軟膏管進行包裝。新版GMP附錄1第一條規定：無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。因此，作為有無菌檢查項目的無菌凝膠劑應歸屬于無菌藥品范疇。

本文針對采用一次性給藥器作為包材形式的無菌凝膠劑，對比分析了其3種不同的生產工藝方案，幫助企業從中選出一種既符合法規要求，又具可操作性和實用性的生產工藝方案。同時為企業合理選擇相應的凝膠劑灌裝設備提供參考。

1 一次性給藥器形式

國內外一次性給藥器的形式多樣，尚未受統一的國家標準制約，大多遵照企業標準執行生產，圖1至圖3均為一次性給藥器形式，其由管身、推桿、外蓋（或外套）、內塞等組成。以常見的圖1、圖2所示的一次性給藥器出廠形式為例，區別在于：圖1為兩件套，以管身、推桿、內塞組合在一起的包材形式出廠，物料灌裝從管身頭部壓入；而圖2為三件套，以管身與外蓋組合在一起的包材形式出廠，物料灌裝從管身尾部壓入。不同的一次性給藥器形式，決定了無菌凝膠劑生產所用的灌裝設備型式。

圖1 一次性給藥器出廠形式1

圖2 一次性給藥器出廠形式2

圖3 一次性給藥器出廠形式3

2 無菌凝膠劑生產工藝方案

采用一次性給藥器作為包材形式的無菌凝膠劑生產工藝方案可分為兩類：一類是采用最終滅菌方式的生產工藝方案，另一類是采用非最終滅菌方式的生產工藝方案。

2.1 最終滅菌方式

新版GMP附錄1第十三條規定：“最終滅菌的生產環境：（1）C級背景下的局部A級：高污染風險的產品灌裝（或灌封），此處的高污染風險是指產品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器需暴露數秒后方可密封等狀況；（2）C級：眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）。”

依據法規規定，無菌凝膠劑生產可選擇最終滅菌的方式，按灌裝速度快慢與暴露時間長短，決定最終滅菌方式的關鍵生產環境是選擇（C+A）級還是C級。圖4為無菌凝膠劑生產方案中最終滅菌（C+A）級的生產工藝流程（以下簡稱為方案1）。無菌凝膠劑生產方案中最終滅菌C級的生產工藝流程（以下簡稱為方案2）只需將圖4中的（C+A）級變成C級即可。

上述兩種方案的關鍵點：（1）灌裝旋蓋后，一次性給藥器需每支抽真空封袋，因為經旋蓋后的一次性給藥器被視為處于未完全密封狀態（可參照GMP附錄1中“軋蓋前產品視為處于未完全密封狀態”），只有封袋后的產品才視為處于完全密封狀態；（2）選擇方案2的前提是灌裝與旋蓋的速度要快，即產品暴露時間短。

2.2 非最終滅菌方式

新版GMP附錄1第十三條規定：“非最終滅菌的生產環境（B級背景下的A級）：（1）處于未完全密封狀態下產品的操作和轉運，如產品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞、軋蓋等；（2）灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品的配制等。”

依據法規規定，無菌凝膠劑生產可選擇非最終滅菌的方式，圖5為無菌凝膠劑生產方案中非最終滅菌（B+A）級的生產工藝流程（以下簡稱為方案3）。

方案3的關鍵點：進入主生產區的主/輔料、一次性給藥器、包裝膜均應是無菌級，應對進入主生產區的物料外包裝進行清潔/滅菌，所有物料均需進行無菌檢查。

另外，此方案也適用于無法采用最終滅菌方式生產的用軟膏管作為包材形式的軟膏劑的生產。

3 無菌凝膠劑生產工藝方案比較

無菌凝膠劑3種不同的生產工藝方案比較如表1所示。

方案比較說明：（1）方案2與方案1均屬最終滅菌方案，與方案3非最終滅菌方案相比，需增加真空封袋、水浴滅菌柜、晾干設備等；（2）若只選最終滅菌方案的話，方案2比方案1更實用，但要求灌裝與旋蓋速度快，即產品暴露時間短，因此要求選擇速度較快的灌裝旋蓋機；（3）若選方案3，其屬非最終滅菌方案，很難找到可靠的供應商供應無菌級的主/輔料、一次性給藥器、包裝膜，特別是一次性給藥器。

從表1可看出，各個方案各有千秋，制藥企業均能從中各取所需，3種不同方案的優缺點比較如表2所示。

4 對配套灌裝設備的討論

國內專門生產一次性給藥器灌裝設備的制造商寥寥無幾，且所選用的一次性給藥器出廠形式不同，其配套設備也不盡相同。同時，若所選配的灌裝設備的充填計量機構不同，其生產速度也有所不同。

圖4 無菌凝膠劑生產方案中最終滅菌（C+A）級的生產工藝流程

圖5 無菌凝膠劑生產方案中非最終滅菌（B+A）級的生產工藝流程

以圖2所示的一次性給藥器出廠形式為例，其涉及到灌裝后需加內塞與旋桿，生產速度極慢，一般保持在18支/min左右（3個灌裝頭）。

以圖1所示的一次性給藥器出廠形式為例，其只涉及到旋蓋，生產速度適宜，一般保持在50支/min左右（2個灌裝頭）。

4.1 充填計量機構形式

一次性給藥器灌裝設備的計量結構有兩種，一種是不銹鋼陶瓷柱塞泵計量系統，另一種是（柱塞泵+轉閥）計量系統，此類系統常用于軟膏灌裝機中。上述兩種結構均屬柱塞式計量，各有其優缺點。

（1）不銹鋼陶瓷柱塞泵計量系統：灌封時填充壓力低，其灌封過程依靠緩沖物料罐的壓力，因此生產速度較慢，2個灌裝頭最快灌裝40支/min左右。優點：需拆洗、滅菌的零件少，清洗滅菌較為方便。

（2）（柱塞泵+轉閥）計量系統：灌封時填充壓力較高，因此生產速度較快，2個灌裝頭最快灌裝60支/min左右。缺點：需拆洗、滅菌的零件較多，清洗滅菌較麻煩，常用“一備一用”的方法予以解決。

表1 無菌凝膠劑3種不同的生產工藝方案比較

表2 不同方案優缺點比較

4.2 一次性給藥器灌裝設備

4.2.1 一次性給藥器灌裝旋蓋機

一次性給藥器灌裝旋蓋機（圖6）只適用于圖1所示的一次性給藥器出廠形式，其計量系統結構為（柱塞泵+轉閥），工作原理如下：

通過振蕩器定向滑槽將整體給藥器正置（推桿尾朝下），與大星盤分度槽有效地銜接。在大星盤的間隙分度回轉作用下，倒置的整體給藥器進入灌裝工位。灌裝工位由（柱塞泵+轉閥）定量灌裝機構、定位機構與往復拉伸機構組成，當整體給藥器運行至定位機構時，定位氣缸帶動噴嘴與整體給藥器的管身出料口對接，（柱塞泵+轉閥）定量灌裝機構通過旋轉閥開閉定量吸壓物料，壓料過程是對整體注射器的出料口進行定量灌裝。同時，下方往復拉伸機構將推桿頭部下拉，其灌裝過程實現“下抽上壓”的灌裝方式。

與此同時，外蓋通過振蕩器整理后，經滑槽定向輸入上蓋機構內。上蓋機構由左右取蓋、上蓋和沖蓋機構等組成，當大星盤回轉至上蓋工位時，將拾取的外蓋與此工位上正置的整體給藥器對接，在沖蓋機構作用下，外蓋與整體給藥器出料口重合。然后，大星盤將旋蓋后的整體給藥器送入旋緊工位，將蓋旋緊。最后，旋緊蓋的整體給藥器成品進入出料機構，其推頂手?將旋緊蓋的整體給藥器成品頂出大星盤，通過滑槽將成品推出機器。

圖6 一次性給藥器灌裝旋蓋機(柱塞泵+轉閥計量系統)

圖7 是計量系統結構為不銹鋼陶瓷柱塞泵的一次性給藥器灌裝旋蓋機，也只適用于圖1所示的一次性給藥器出廠形式。

圖7 一次性給藥器灌裝旋蓋機(不銹鋼陶瓷柱塞泵計量系統)

4.2.2 一次性給藥器灌裝加塞擰桿機

一次性給藥器灌裝加塞擰桿機（圖8）只適用于圖2所示的一次性給藥器出廠形式，其計量系統結構為不銹鋼陶瓷柱塞泵，工作原理如下：

圖8 一次性給藥器灌裝加塞擰桿機（不銹鋼陶瓷柱塞泵)

采用將自動提升機和自動整理機相結合的方式整理給藥器管身，管身通過滑槽與主機大撥輪有效銜接，大撥輪通過伺服電機帶動做間隙式運動，滑槽內的給藥器管身通過自身重力與壓縮空氣的作用被推入大撥輪槽口內，大撥輪帶動槽口內的給藥器管身運動，當大撥輪間歇停止動作時，即用陶瓷定量泵對給藥器管身進行定量灌裝。與此同時，給藥器內塞與推桿分別通過振蕩器整理后，經滑槽定向輸入至相應工位，分別向已灌裝物料的給藥器管身完成真空加入內塞與推力擰桿的動作。大撥輪把給藥器成品送入小轉盤，通過斜槽與出料撥輪動作，將給藥器成品推出。

5 結語

本文從一次性給藥器形式入手，探討了無菌凝膠劑3種不同的生產工藝方案，并對其進行了比較。同時，結合不同的一次性給藥器形式，對無菌凝膠劑生產用的灌裝設備進行了分析，建議企業根據一次性給藥器形式、主/輔料的無菌性以及企業自身實際，確定無菌凝膠劑生產工藝是選擇最終滅菌方式還是非最終滅菌方式，并合理選擇相應的灌裝設備。