淺議凍干粉針劑生產中可見異物的來源及其控制措施

陳王露 詹星星 孫志勇

（1.浙江惠迪森藥業有限公司，浙江杭州311400；2.海正輝瑞制藥有限公司，浙江杭州311400）

0 引言

注射劑的可見異物是無菌注射劑藥品生產過程中需要進行控制的關鍵參數。在2015版《中國藥典》注射劑通則中明確規定了可見異物是注射劑產品必須進行檢測的項目。

注射劑中的可見異物種類很多，如橡膠屑、炭黑、碳酸鈣、氧化鋅、纖維、紙屑、黏土、玻璃屑等，這些物質一旦進入人體，通過血液循環系統會造成血管栓塞，或粘附于組織中形成病變，如濾紙纖維進入兔、狗體內可產生肺肉芽腫。橡膠屑、玻璃屑進入人體不但會引起血管肉芽腫，還會引起肺泡變厚、肺動脈瓣閉鎖不全，甚至引起纖維性病變[1]。

用于降低注射劑生產過程中產生可見異物的風險控制措施，應貫穿于起始物料、生產過程、中間控制以及最終檢測的全過程。

注射劑種類包括注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液[2]。根據工藝不同，注射用無菌粉末又分為凍干粉針劑和無菌粉針劑。

從生產工藝流程來看，凍干粉針劑產生可見異物的風險是最高的。因此，本文以凍干粉針劑生產工藝為例，分析產生可見異物的來源，并提出相應的控制措施。

1 凍干粉針劑的生產工藝流程

凍干粉針劑的基本生產工藝流程：配液→無菌過濾→灌裝→凍干→軋蓋→燈檢→外包。此外，還包括西林瓶清洗、滅菌與干燥，膠塞清洗、滅菌與干燥以及鋁蓋的處理等。

產生可見異物風險的工藝關鍵點有：配液、無菌過濾、灌裝、凍干，還包括西林瓶清洗、滅菌與干燥，膠塞清洗、滅菌與干燥。由于軋蓋后的產品處于密封狀態，所以基本不會產生外源性的可見異物。

2 可見異物的來源分析及控制措施

可見異物的來源一般可以采用魚骨圖進行分析，從人、機、料、法、環五個方面，找出所有可能導致可見異物控制失敗的影響因素。

2.1 人員

人員必須遵循無菌產品生產的潔凈室行為規范。人員一般需要在總更間將自己易脫落纖維的毛衣、外套更換成車間專用的潔凈服，潔凈服適合分體方式，以減少員工自身的顆粒脫落對環境造成的影響。

人員在進入潔凈區更衣時，適合采用只穿不脫的方式，減少衣物的穿脫次數，防止顆粒的增多。

人員在關鍵的無菌區域操作時，需要減小動作幅度，不允許快走、蹺二郎腿、大聲說話等，否則容易造成產品顆粒增多。

2.2 膠塞/西林瓶

物料的影響包括內包材、與產品接觸的器具、容器、間接接觸的耗材、藥液本身的異物控制水平等。其中，與產品直接接觸的內包材一般包括膠塞、西林瓶。

2.2.1 膠塞

膠塞一般通過清洗滅菌干燥，再密閉轉運至無菌灌裝區域。目前膠塞清洗滅菌干燥后的轉運方式有多種：如，通過全自動膠塞清洗機（三合一設備）進行膠塞的清洗滅菌干燥的，需要通過無菌PE袋進行包裝轉運，這種方式需要確保PE袋的可見異物控制水平滿足要求。又如，有些企業是直接采購免洗的膠塞進行滅菌后直接使用，膠塞使用呼吸袋包裝。

免洗膠塞在膠塞的供應商審計時，需更加關注供應商膠塞清洗的程序、介質、環境、關鍵參數的控制和監測方式。在使用免洗膠塞時也需要注意，開口的面應該是非呼吸材質面，呼吸材質面在剪開時容易脫落纖維；對PE袋而言，對包裝用PE袋的供應商資質、生產工藝、最后一步處理的環境都需要進行評審。

2.2.2 西林瓶

西林瓶的可見異物來源主要包括清洗不徹底以及在隧道式滅菌烘箱中引入外源性異物。

西林瓶的清洗一般經過超聲清洗、循環水清洗、終端注射用水清洗，再加上潔凈壓縮空氣的內外氣洗。其中，一般循環管路出來的終端注射用水的可見異物不會存在大的問題，但需要注意過濾器的污染情況，包括儲罐呼吸器長時間和高溫、潮濕的空氣接觸后，過濾器材質出現脫落，導致整個循環水系統出現可見異物的污染，注射用水的終端過濾器、循環水的過濾器以及潔凈壓縮空氣的終端過濾器也存在同樣的問題。因此，企業需根據濾芯廠家的建議和自身經過驗證的濾芯使用時間，來確認濾芯的更換周期。

西林瓶清洗后經隧道式滅菌烘箱進行滅菌干燥時也存在被污染的可能，隧道式滅菌烘箱長期運行在高溫環境中，需要選擇耐高溫的過濾器，需要定期監測隧道滅菌烘箱環境的潔凈級別。同時，高效過濾器在進行定期檢漏的時候，需要盡量減少PAO檢測所用氣溶膠的殘留。

2.3 產品自身

產品本身也可能帶入可見異物，一般凍干粉針劑生產時，配液后通過兩級無菌過濾器進入灌裝工序。對于配液后藥液可見異物控制要求較高的產品，可能還會增加一個預過濾器進行顆粒物質的過濾。在過濾纖維、顆粒前，需要徹底清洗預過濾器[3]。

此外，有些可見異物來自于原料藥自身。比如，原料藥為發酵型產品，在提取純化過程中出現異常情況，導致大分子的蛋白殘留，但是在配液和過濾階段都處于溶解狀態，過濾器并不能攔截這類異物，當出現振蕩、壓力、摩擦等誘發因素后，蛋白絮凝形成可見異物。這類可見異物為內源性可見異物，需要對供應商進行嚴格的審計。

2.4 環境和設備

凍干粉針劑屬非最終滅菌產品，保證無菌生產操作的潔凈級別是保障產品可見異物控制符合要求的關鍵。按照法規，凍干粉針劑的灌裝環境為（B+A）級，表1為各級別空氣懸浮粒子[4]。

根據我國GMP附錄1無菌藥品第九條規定：無菌藥品生產所需的潔凈區分為4個級別。其中，A級為高風險操作區，如灌裝區、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域，應當用單向流操作臺（罩）維持該區的環境狀態。單向流系統在其工作區域必須均勻送風，風速為0.36～0.54 m/s（指導值），應當有數據證明單向流的狀態并經過驗證。同時，在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。

表1 各級別空氣懸浮粒子

在關鍵生產操作過程中，包括設備組裝操作，應當對A級潔凈區進行懸浮粒子監測。生產過程中的污染（如活生物、放射危害）可能損壞塵埃粒子計數器，應當在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。

A級潔凈區一般采用在線粒子監測方法進行環境檢測，采樣結果會實時報警，也可以和灌裝設備聯動，當監測數值超過警戒線時，灌裝機就會聯動停機，以警示環境可能不符合A級要求，需要立即停機進行糾正。

一般通過安裝、調試、驗證合格的空調系統來保障環境的潔凈度。懸浮粒子的控制主要依賴于終端高效過濾器的截留能力，一般高效過濾器安裝后需要進行定期檢測，確保高效過濾器不存在泄漏情況。一般情況下，A級潔凈區的H13或者H14過濾器每半年進行一次檢漏監測。一旦發現泄漏，應該進行偏差調查處理，對泄漏的影響進行評估，一般可以通過環境監測的數據來評估其對產品的影響程度。

正常生產期間，潔凈環境需要定期進行清潔消毒，包括常規的生產結束的清潔消毒、定期的非常規消毒和潔凈環境破壞后的非常規消毒，一般至少采用兩種以上的消毒劑進行輪換消毒。用有殘留的消毒劑消毒后，需要用無殘留的消毒劑或者清洗用水進行消毒或清洗，防止殘留物對產品和設備設施造成影響。

2.5 工藝流程設計

在涉及人/物流操作方面，應盡量減少不必要的重復動作。流程設計精簡，避免人/物流通道內人員過多的走動，以防產塵過大。同時，清場流程設計時，需要注意交叉污染，從高級別到低級別進行清潔和消毒。

3 結語

藥品的質量源于設計，凍干粉針劑的關鍵質量屬性——可見異物，應在廠房、設備、程序設計前期進行考慮。

可見異物的在線檢測技術目前有了很大的突破和進展。對于注射液的可見異物檢查采用全自動燈檢機，其基本原理是應用SD檢測方法檢查可見異物，將裝有藥品的玻璃瓶高速旋轉，用制動器使玻璃瓶迅速停止旋轉，玻璃瓶內的藥液由于慣性還保持原來的運行狀態，藥液內的可見異物也隨著一起運動，通過激光透鏡，將異物的影子準確無誤地投射到DA傳感器上，引起電壓的改變，進而判斷是否存在可見異物，判斷的可見異物包括玻璃屑、白塊、纖維[5]。但是，凍干粉針劑不能采用上述的燈檢原理進行檢測，因為凍干粉針劑的內容物是粉針或者塊狀，旋轉后粉針容易粘附于玻璃瓶表面，更加影響檢測系統的判斷。目前，雖然開發了X射線照射技術，但是檢測速度、射線污染、人員防護等方面仍然存在尚未解決的問題。希望各界同仁繼續開發和完善X射線照射技術，為實現粉針劑可見異物的在線監測提供技術支持。

［參考文獻］

[1]韓金華，孟慶強，辛文燕.小容量注射劑市場抽驗可見異物不合格的原因及對策[J].中國藥業，2008，17（18）：9-10.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（四部）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2015.

[3]邢軍.可見異物檢查法有關問題的探討[J].中國藥事，2008，22（6）：472-473.

[4]藥品生產質量管理規范（2010年修訂）：衛生部令第79號[A].

[5]朱明巖，凌婭，范慶龍，等.國內外全自動異物燈檢機性能比較研究[J].機電信息，2014（35）：15-19.