GC法測定艾司奧美拉唑鈉原料中N，N-二異丙基乙胺殘留量

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現代生活節奏的加快，人們飲食規律不能保證，胃病發生率越來越高，如不及時治療，長期反復發作，極易轉化為癌腫。埃索美拉唑鈉是新一代質子抑制劑，是奧美拉唑的S型光學異構體，通過特異性的靶向作用機制減少胃酸分泌，生物利用度和血濃度較奧美拉唑或R型異構體高。

N,N-二異丙基乙胺，簡稱DIPEA，是重要的化工原料和優良的有機溶劑，作為一種含氮的溶劑，歐盟目前正在考慮將它作為基毒雜質控制[1]。在艾司奧美拉唑鈉合成過程中使用了N,N-二異丙基乙胺[2]，但在質控上并沒有相關文獻。筆者參照中國藥典2015版[3]，建立了一種操作簡單，靈敏度高，重復性好，結果準確，可用于艾司奧美拉唑鈉原料藥中N,N-二異丙基乙胺殘留量的氣相色譜法。

1 材料與儀器

N,N-二異丙基乙胺（99.0%，北京百靈威科技）、艾司奧美拉唑鈉樣品（海南卓泰制藥有限公司）；N,N-二甲基乙酰胺即DMAC（頂空氣相色譜純，默克）。

2 方法與結果

2.1 氣相色譜條件

色譜柱：CAM毛細管柱（30m*0.53mm*1.00μm）；進樣口溫度：200℃；檢測器：FID，溫度250℃；載氣：氮氣，流速為5.0ml/min；分流比為10：1；直接進樣；程序升溫：色譜柱起始溫度為40℃維持10分鐘，以每分鐘30℃的速率升溫至200℃，維持5分鐘。

2.2 溶液的制備

（1）溶劑：DMAC。

（2）對照品溶液：精密稱取DIPEA對照品25mg，置100ml量瓶，加DMAC稀釋至刻度，搖勻，作為對照品儲備液；量取儲備液2.5ml，置25ml量瓶，加DMAC稀釋至刻度，搖勻。

（3）供試品溶液：取艾司奧美拉唑鈉原料藥1.25g，精密稱定，置10ml量瓶，加DMAC溶解并稀釋至刻度，搖勻。

2.3 專屬性試驗

精密吸取溶劑、對照品溶液進樣，結果溶劑不干擾測定，DIPEA的保留時間約為2.7min，與其他峰完全分離，專屬性強。氣相色譜圖見圖1。

2.4 檢測限定量限試驗

取對照品溶液逐步稀釋，依法操作，記錄信噪比3：1時的濃度為檢測限，信噪比10：1時的濃度為定量限，結果DIPEA檢測限為 0.393μg/ml，定量限為 1.31μg/mL。

圖1 氣相色譜圖

2.5 儀器精密度試驗

按“2.2.2”項下方法配制對照品溶液1份，按“2.1”項下色譜條件連續進樣6次，DIPEA峰面積的RSD值為1.45%。

2.6 線性關系

精密量取對照品儲備液 0.5ml、1.5ml、2ml、2.5ml、3ml、4ml、5.0ml，分別置25ml量瓶，加DMAC稀釋至刻度，搖勻。吸取各溶液注入氣相色譜儀，以待測溶劑峰面積為縱坐標（Y），濃度（mg/ml）為橫坐標（X）進行線性回歸，結果線性范圍在5.2μg/mL-52.4μg/mL，線性方程 y=1E+06x+98.73(r=0.9990，n=9)，線性關系良好。

2.7 回收率試驗

取艾司奧美拉唑鈉原料1.25g，精密稱定，置10ml量瓶，加入適量DMAC溶解，分別量取對照品儲備液2.0ml、2.5ml、3.0ml加入，用DMAC稀釋至刻度，搖勻，配制成低、中、高三個濃度的供試品溶液，每個濃度配制3份。吸取各溶液注入氣相色譜儀，記錄峰面積，計算回收率，結果平均回收率98.50%，RSD=1.48%。

2.8 耐用性試驗

在擬定的色譜條件基礎上，改變進樣口溫度（±5℃）；檢測口溫度（±5℃）；起始溫度（±5℃）；載氣柱流量（±0.1mL/min），取溶劑及對照品溶液進樣分析，結果各條件下空白溶劑不干擾樣品測定，對照品溶液中待測溶劑理論板數均＞5000，說明方法耐用性良好，微小范圍內的條件波動并不影響測定。

2.9 樣品含量測定

取樣品約1.25g，精密稱定，依照“2.2.3”項下方法配制供試品溶液，“2.1”項下色譜條件進行分析，記錄峰面積，按外標法以峰面積計算樣品中殘留溶劑量。試驗結果表明，3批樣品中均未檢測出N,N-二異丙基乙胺。

3 討論

（1）DIPEA結構中含有胺，為有機堿，使用其他色譜柱如DB-624、HP-5后，峰明顯拖尾；而CAM色譜柱為胺類溶劑的專用色譜柱，不僅峰形良好，且理論板數也高，利于檢測。

（2）基于DIPEA的特性，檢測靈敏度不是很高，然而選擇DMAC作為溶劑，完全可以溶解艾司奧美拉唑鈉，選擇直接進樣，大大提高了檢測靈敏度。

（3）目前艾司奧美拉唑鈉采用GC法測定N,N-二異丙基乙胺殘留量并沒有相關文獻報道，有少許文獻報道內容只是測定異亞丙基丙酮、二丙醇酮以及醋酸的殘留量[4]，筆者通過方法的建立及驗證，為相關原料藥提供了N,N-二異丙基乙胺的檢測選擇。

綜上所述，建立了艾司奧美拉唑鈉原料藥中N,N-二異丙基乙胺殘留量的氣相色譜法，該方法操作簡單，靈敏度高，重復性好，結果準確，進一步提高了艾司奧美拉唑鈉原料藥的質量控制及臨床的用藥安全。