天麻鉤藤飲對輕型顱腦損傷患者腦保護作用的臨床研究

張昕 黃李法 壽迪文 李徐 陳祖鵬 楊超

日常生活中因各種原因造成的輕型顱腦損傷（mTBI）患者盡管癥狀輕微，不致造成生命危險，但研究表明即使mTBI也能引起頭暈、頭痛、認知功能受損、軀體運動及感覺障礙等一系列腦震蕩后遺癥（post concussion symptom，PCS）癥狀[1]。S－100β 蛋白是 S－100 蛋白家族成員之一，正常成人血漿中檢測不到S－100β蛋白，在腦損傷合并血腦屏障通透性升高時可在血漿內檢測到S－100β蛋白。有研究指出，血液中S－100β蛋白的水平及動態變化情況可在一定程度上反映腦損傷的類型和程度[2]。TNF－α、IL－6 是其中兩種炎癥因子[3－4]，由激活的巨噬細胞及單核細胞所分泌，對血管內皮細胞造成損傷、增加血管通透性，繼發損傷腦組織。我院神經外科對mTBI患者在常規西藥治療的基礎上，聯合運用天麻鉤藤飲治療，并通過檢測不同時點患者血清S－100β、IL－6、TNF－α水平，發現天麻鉤藤飲可通過降低這些因子水平，減輕創傷引起的血管內皮炎癥反應，降低血管通透性，從而減輕患者的腦損傷，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年10月至2017年10月在我院就診的mTBI患者73例，其中男47例，女26例，年齡21～50歲。受傷原因：車禍傷42例，打擊傷22例，墜地傷9例。按單雙號將患者分為西藥聯合天麻鉤藤飲治療37例（研究組）和西藥治療36例（對照組）。研究組男25例，女12例，平均年齡（38.26±5.61）歲；對照組男22例，女14例，平均年齡（36.86±4.87）歲。兩組患者性別、年齡比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經本院倫理委員會同意，所有患者知情同意。

1.2 納入與排除標準 納入標準：依據美國康復醫學腦損傷委員會制定的mTBI的診斷標準[4]：（1）意識喪失時間不超過30min；（2）在30min后的第1次格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分為 13～15 分；（3）創傷后遺忘的持續時間不超過24h；（4）有典型的臨床表現如意識障礙、逆行性遺忘等，常規CT檢查診斷無明顯異常。排除標準：（1）有神經、精神病史、中樞神經系統疾病史及既往顱腦損傷史；（2）有糖尿病、高血壓等慢性疾病；（3）伴有其他器官嚴重創傷者；（4）不能耐受中藥治療者。

1.3 方法 兩組患者均給予腦神經保護藥、預防感染、臥床休息等常規對癥支持治療，對照組予口服以谷維素片10mg/次+吡拉西坦0.8g/次，3次/d，連續2周。研究組在此基礎上給予天麻鉤藤飲治療（成都九芝堂金鼎藥業有限公司，規格 5g/袋），5g/次，3 次/d，連續 2 周。

1.4 觀察指標 兩組患者分別于治療前及治療后第3、7、10、14 天采用第二代運動腦震蕩評估量表（SCAT－2）評估總分（包括癥狀評分、體征評分、GCS、平衡能力、協調能力、定位能力、瞬時記憶、注意力、延遲回憶力評分之和）、標準化腦震蕩評分量表（SAC，為定位能力、瞬時記憶、注意力、延遲回憶力評分之和），并采用ELISA法測定血清 S－100β、IL－6、TNF－α 水平進行比較。

1.5 統計學處理 應用SPSS 22.0統計軟件，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用χ2分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后血清 S－100β、IL－6、TNF－α 水平比較 兩組患者治療前血清 S－100β、IL－6、TNF－α水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；研究組治療后第 3、7、10、14 天 S－100β、IL－6、TNF－α 水平均低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者治療前后血清S-100β、IL-6、TNF-α水平的比較（μg/L）

2.2 兩組患者治療前后SCAT－2評分及SCA評分的比較 兩組患者治療前SAC評分、SCAT－2評分差異均無統計學意義（均P＞0.05），治療后第 3、7、10、14 天SAC、SCAT－2評分研究組均高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），詳見表 2。

表2 兩組患者治療前后SCAT-2評分及SCA評分的比較（分）

3 討論

有數據表明腦外傷發生率約45/10萬[5]，其中80%以上為mTBI，患者可出現頭痛、記憶力減退、性格改變等[6－8]癥狀，嚴重困擾著患者的學習和生活。天麻鉤藤飲源于胡光慈的《雜病證治新義》，由天麻、鉤藤、石決明、梔子、黃芩、川牛膝、杜仲、益母草、桑寄生、夜交藤和茯神共11味中藥組成，具有平肝熄風、補益肝腎、清熱潛陽、安神定志等功效。現代藥理學研究認為，天麻鉤藤飲可通過對血清鈣離子濃度及血管平滑肌細胞鈣通道的調控、一氧化氮、內皮素的調節、血管內皮生長因子及血管內皮生長因子2受體的影響等機制產生腦保護作用。然而臨床實踐發現天麻鉤藤飲尚有其他機制產生腦保護的作用，筆者根據腦外傷后S-100β蛋白及TNF-α、IL-6的改變，結合SCAT-2、SAC評分分析，發現隨著血清 S-100β蛋白及 TNF-α、IL-6的降低，SCAT-2評分也有明顯改善，存在腦保護作用的關聯。S-100β蛋白主要存在于腦組織中，當腦受到缺血、缺氧性損傷后，腦組織中的星形細胞和小神經膠質細胞會釋放大量的S-100β蛋白，并透過血-腦脊液屏障進入腦脊液和血液，因此，S-100β蛋白水平與腦損傷越嚴重程度呈正相關[9]。腦外傷后其繼發性損傷以起始階段的炎性反應開始，繼之免疫活性細胞激活，大量炎性介質釋放。這一級聯反應一旦激活就會加重創傷性腦實質損害炎性介質包括 TNF-α、IL-6等，研究表明腦外傷患者血清TNF-α、IL-6水平顯著升高，參與繼發性腦損傷的過程，與腦損傷程度呈正相關[10]。

本研究發現，兩組患者在治療前血清S-100β、IL-6、TNF-α水平差異均無統計學意義；治療后血清 S-100β、IL-6、TNF-α均開始下降，天麻鉤藤飲組下降更多，差異有統計學意義；同時SCAT-2、SAC量表分析表明，隨血清 S-100β、IL-6、TNF-α的下降，各項評分逐漸增高，病情也有明顯好轉。這一結果表明，天麻鉤藤飲可通過降低 S-100β、TNF-α、IL-6水平來改善患者的SCAT-2、SAC評分，因而筆者認為天麻鉤藤飲可通過抑制炎癥反應來減輕mTBI患者的腦損傷程度，提示中國傳統醫學的經方對mTBI患者具有良好的治療作用，同時也給我們指出了下一步的研究方向，即通過對以上血清蛋白的分子機制研究來闡明其腦保護的路徑。

[1]袁先厚.腦震蕩的生物力學及其神經細胞的變化[J].中華神經外科雜志,1986,2:129.

[2]Pfortmueller CA,Drexel C,Kr henmann-M ller S,et al.S-100 B concentrations are a predictor of decreased survival in patients with major trauma,independently of Head Injury[J].PLoS One,2016,11(3):e0152822.

[3]Mie K,TomihariM,HoshiK,etal.Infuence oftransfusion of 1ymphokine-activated Tkiller cells on inflammatory responses in dogs after laparotomy[J].J Vet Med Sci,2016,78(4):579-585．

[4]Voiosu T,Bengus A,Balanescu P,et al.Rapid fecal ealpro-teetin testing predicts mucosal healing better than c-reactive protei-n and serum tumor necrosis factor d in patients with ulcerative colitis[J].Rom J Intern Med,2015,53(3):253-260．

[5]El-Menyar A,MekkodathilA,Al-ThaniH,et al.Incidence,Demographics and Outcome of Traumatic Brain Injury in The Middle East:ASystematic Review[J].World Neurosurg,2017,23(12):4682-4689.

[6]Baratz-GoldsteinR,DeselmsH,HeimLR,etal.Thioredoxin-Mimetic-Peptides Protect Cognitive Function after Mild Traumatic Brain Injury(mTBI)[J].PLoS One,2016,11(6):7064-7069.

[7]Zhao J,Huynh J,Hylin MJ,et al.Mild Traumatic Brain Injury Reduces Spine Density ofProjection Neurons in the MedialPrefrontalC-ortex and Impairs Extinction of Contextual Fear Memory[J].J Neurotrauma,2017,8(4):653-659.

[8]Wammes JD,Good TJ,Fernandes MA.Autobiographicaland episodic memory deficits in mild traumatic brain injury[J].Brain Cogn,2017,111(12):112-126.

[9]Koh SX,Lee JK.S100B as a marker for brain damage and bloodbrain barrier disruption following exercise[J].Sports Med,2014,44(3):369-385.

[10]SriramK,O'Callaghan JP.Divergent roles for tumor necrosis factor-alpha in the brain[J].J Neuroimmune Pharmacol,2007,2(2):140-153.