ICU獲得性肌無力的高危因素分析及其對預后的影響

陳新國 徐建國

ICU獲得性肌無力（ICU-acquired muscle weakness，ICU-AW）是ICU危重患者常見的并發癥之一，但長期以來未引起臨床廣泛重視，據報道，其在ICU的發病率不一，從33%到100%不等，一旦發生，將延長機械通氣時間、增加ICU住院時間、導致壓瘡等并發癥的發生，增加患者病死率，后期影響患者的生活自理能力，造成嚴重后果[1-4]，逐漸引起臨床的廣泛重視。因此，筆者分析了我院ICU患者并發ICU-AW的高危因素，以期找到更好的防治方案，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2016年1月至2017年6月我院綜合ICU及急診EICU收治的患者491例，其中男247例，女244例，年齡 20～65（53.6±11.3）歲；嚴重感染（主要是肺部感染）132例，嚴重創傷112例，各種急腹癥（包括消化道穿孔、急性胰腺炎、膽管炎、腸梗阻）86例，急性心肌梗死或心力衰竭70例，產后大出血45例，其它46例。根據是否發生ICU－AW，分為肌無力組260例和對照組231例。本研究經醫院倫理委員會討論并批準通過。

1.2 納入和排除標準 納入標準：（1）收住ICU且APACHEⅡ評分≥15分的危重患者；（2）年齡18～65歲；（3）意識清晰能配合或雖昏迷但病情緩解后意識能恢復并能配合。排除標準：（1）入ICU前存在原發性神經、肌肉疾病，包括腦及脊髓損傷、吉蘭－巴雷綜合征、重癥肌無力等影響肌力的疾病；（2）病后由于各種原因，如嚴重意識障礙等，以致無法進行準確肌力評估的患者；（3）入院后28d內死亡的患者；（4）存在免疫抑制或長期應用激素患者；（5）嚴重疾病的終末期患者；（6）本人或家屬拒絕參與此次研究。

1.3 診斷標準 ICU－AW診斷標準參考文獻[1]：（1）存在原發危重病（包括膿毒癥、多器官功能障礙綜合征等）；（2）病程中出現急性四肢無力和（或）呼吸機撤機困難；（3）肌無力不能用重癥疾病外的其他原因解釋。診斷ICU－AW標準中肌力的判斷使用英國醫學研究委員會（medical research council，MRC）量表評分作為的工具[5]，MRC為6級肌力評定法，每級評分0～5分，通過雙側上肢（伸腕、屈肘、肩關節外展）及雙側下肢（足背屈、伸膝、屈髖）肌力對運動功能進行評價，還需要患者清醒地回應以下簡單命令中的至少3個問題：睜開或閉上眼睛、看著我、伸舌、點頭、皺眉。MRC總分范圍0（四肢癱）～60（肌力正常）分。如果總分＜48分可診斷ICUAW。評估時間為入ICU后14～28d內進行，評估由高年資醫師完成。

1.4 觀察指標 觀察并比較兩組患者臨床特征，包括年齡、性別、高熱（至少2次體溫＞39℃）、休克指數（心率/收縮壓）、APACHEⅡ評分、嚴重膿毒癥、多器官功能障礙、低氧血癥（至少2d有PaO2＜60mmHg）、明顯貧血（Hb＜90g/L）、急性腎損傷（血清肌酐＞180μmol/L）、血漿高滲性（至少2d有動脈血氣分析提示高滲）、低蛋白血癥、高血糖（至少3d血糖＞8mmol/L）、全靜脈營養（應用時間＞3d）、應用血管活性藥物（應用時間＞8h）、鎮靜劑（應用時間＞48h）、激素（應用時間＞3d）、神經肌肉阻滯劑（應用時間＞24h）、制動（制動時間＞48h）、機械通氣時間、入住ICU時間等。

1.5 康復方式及療效評價標準 患者一旦診斷ICUAW即開始康復治療，具體康復方案由專業的康復醫生或理療師制定，主要采取肢體訓練（床上被動活動關節－床上主動活動關節－床邊主動活動－協助離床活動）5d/周，每次鍛煉時間及方式根據患者的具體情況而定。痊愈的標準定為：患者能自主呼吸，肌力恢復到能基本生活自理；評估時間為康復治療后4個月。

1.6 統計學處理 應用SPSS 19.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用率或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；使用logistic回歸分析進行變量篩選，將P＜0.2單因素納入多因素logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床特征的比較 兩組患者在年齡、APACHEⅡ評分、嚴重膿毒癥、多器官功能障礙、急性腎損傷、高血糖、全靜脈營養、鎮靜劑、神經肌肉阻滯劑、制動、機械通氣時間、入住ICU時間的差異均有統計學意義（均P＜0.05）；而在性別、高熱、休克指數、低氧血癥、貧血、血漿高滲性、低蛋白血癥、應用血管活性藥物、激素方面比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），值得注意的是：膿毒癥患者且并發多器官功能障礙的患者發生ICU－AW的概率是100%；兩組患者的臨床特征比較詳見表1。

2.2 ICU患者并發ICU－AW的高危因素分析 進入logistic回歸分析的危險因素有：年齡（≤55歲為0，＞55歲為1）、APACHEⅡ評分（≤20分為 0，＞20分為 1）、嚴重膿毒癥（0=否，1=是）、多器官功能障礙（0=否，1=是）、急性腎損傷（血清肌酐＞180μmol/L，0=否，1=是）、高血糖（至少3d血糖＞8mmol/L，0=否，1=是）、全靜脈營養（應用時間＞3d，0=否，1=是）、鎮靜劑（應用時間＞48h，0=否，1=是）、神經肌肉阻滯劑（應用時間＞24h，0=否，1=是）、制動（制動時間＞48h；0=否，1=是）、機械通氣時間（時間＞5d，0=否，1=是）、入住 ICU 時間（時間＞14d，0=否，1=是）；考慮有文獻報道[6－7]低血壓及血漿高滲性是ICU患者并發ICU－AW的可能因素，且其統計值接近0.2，因此將其格外納入分析：休克（休克指數＞1.0，0=否，1=是）、血漿高滲性（至少2d有動脈血氣分析提示高滲，0=否，1=是）；結果顯示：年齡、休克、APACHEⅡ評分、嚴重膿毒癥、多器官功能障礙、急性腎損傷、血漿高滲、高血糖、全靜脈營養、鎮靜劑、神經肌肉阻滯劑、制動、機械通氣時間、入住ICU時間是ICU患者并發ICU－AW的高危因素，僅激素被排除，詳見表2。

表1 兩組患者臨床特征的比較

2.3 醫源性高危因素對ICU-AW患者預后的影響 260例ICU-AW患者均予康復治療，治療4個月后痊愈182例，分為痊愈組182例和未愈組78例，對兩組患者的醫源性高危因素：全靜脈營養、鎮靜劑、神經肌肉阻滯劑、制動進行對比統計（考慮機械通氣時間及入住ICU時間是ICU-AW的結果不納入統計），結果發現：痊愈組的神經肌肉阻滯劑應用率明顯高于未愈組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示應用神經肌肉阻滯劑患者預后較佳，詳見表3。

表3 痊愈組和未愈組患者間醫源性高危因素比較[例（%）]

3 討論

ICU-AW并不是一種新的疾病，而是有不同疾病導致相似癥狀的一組臨床綜合征的統稱。早在一個世紀以前就有研究注意到危重患者的這種神經肌肉癥狀。美國胸科學會指南（2014）[8]將ICU-AW定義為：患者在重癥期間發生的、不能用重癥疾病外的其他原因解釋的、以全身四肢肢體乏力為表現的臨床綜合征，由多種不同但相互關聯的病理生理學機制引起的，臨床主要表現為反射減少、肌萎縮、輕癱或四肢癱瘓以及脫機困難，是繼發于危重患者的神經肌肉并發癥。其最常見的病因為危重癥肌病（critical illness myopathy，CIM）和危重癥多發性周圍神經病（critical illness polyneuropathy，CIP），但兩者亦可同時存在，稱之為危重癥多發性神經肌肉病（critical illness polyneuromyopathy，CIPNM）[9-10]。目前認為CIM發病率較CIP至少高3倍以上，約占ICU-AW的50%以上[9]。ICU-AW在病因診斷上存在諸多不便，無簡便可靠方法[11]，主要以肌電圖檢查識別患者是否存在，而其診斷的金標準-“肌肉活檢”在臨床難以開展[12]。ICU-AW一旦發生，將導致危重癥患者撤除呼吸機困難，增加ICU住院天數及醫療費用，甚至增加患者病死率和致殘率。

本研究顯示，ICU-AW的發病原因非常復雜，肌無力組和對照組的單因素比較發現，在年齡、APACHEⅡ評分、嚴重膿毒癥、多器官功能障礙、急性腎損傷、高血糖、全靜脈營養、鎮靜劑、神經肌肉阻滯劑、制動、機械通氣時間、入住ICU時間的比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）；而 logistic回歸分析顯示年齡、休克、APACHEⅡ評分、嚴重膿毒癥、多器官功能障礙、急性腎損傷、血漿高滲、高血糖、全靜脈營養、鎮靜劑、神經肌肉阻滯劑、制動、機械通氣時間、入住ICU時間是ICU患者并發ICU-AW的高危因素；目前雖然各種報道提示ICU-AW的原因有很多，但獲得公認的因素主要有兩大類[13]，即基礎疾病相關危險因素和臨床診療相關危險因素；基礎疾病相關危險因素主要包括膿毒癥、全身炎癥反應綜合征、多器官功能障礙、高血糖等嚴重基礎疾病；臨床診療相關危險因素主要包括激素、神經肌肉阻滯劑、機械通氣、制動等治療措施，又可細分為藥物相關危險因素及非藥物相關危險因素。這和本研究的情況基本相符，本研究中嚴重膿毒癥、多器官功能障礙、鎮靜劑、神經肌肉阻滯劑、制動均是ICU-AW的高危因素，尤其是嚴重膿毒癥導致多器官功能障礙的患者，發生ICU-AW的概率是100%；另外，高齡和反映疾病嚴重程度的指標如休克和APACHEⅡ評分也是高危因素；急性腎損傷成為高危因素的原因考慮其很多是嚴重膿毒癥的并發癥，且極易發展成為多器官功能障礙；血漿高滲[14]和全靜脈營養反映患者基礎疾病和病情嚴重程度，易導致患者內環境紊亂，影響神經肌肉功能，因此也是ICU-AW的高危因素；機械通氣時間和住ICU時間確切的說是ICUAW的結果，而并不是高危因素；激素被排除的原因考慮是應用的患者數量太少，導致統計結果出現偏差的可能性大大提高。

所有并發ICU-AW的患者予康復治療4個月后，182例痊愈，痊愈率70%，對痊愈組及未痊愈組的患者的醫源性高危因素，包括全靜脈營養、鎮靜劑、神經肌肉阻滯劑及制動等治療措施對比發現，痊愈組的神經肌肉阻滯劑應用率明顯高于未痊愈組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示神經肌肉阻滯劑雖然是導致ICU-AW的高危因素，但由此導致的ICU-AW預后較好。

綜上所述，ICU-AW的原因復雜，防治應采取綜合性措施，主要是原發疾病的控制，尤其是感染的控制，改善患者的一般情況，如積極糾正休克等并發癥，維持患者內環境的穩定，避免高血糖、高滲等情況出現，同時盡量減少鎮靜、肌松劑及制動等醫療措施的應用。神經肌肉阻滯劑雖然易導致ICU-AW的發生，但考慮其導致的ICU-AW患者預后尚可，臨床需要時仍可酌情應用。本研究存在很多局限：實驗設計存在一些不足，很多病例數據存在重要缺失，導致納入研究的樣本數量偏少，可能使研究數據有偏倚，這些局限性可能對結論有一定影響，尚待設計全面的大樣本多中心的研究來進一步證實。

[1]戴廷軍,焉傳祝.危重癥肌病的研究進展[J].中華醫學雜志,2016,96(33):2686-2688.

[2]Kress JP,Hall JB.ICU-acquired weakness and recovery from critical illness[J].N Engl J Med,2014,370(17):1626-1635.

[3]Apostolakis E,Papakonstantinou NA,Baikoussis NG,et al.Intensive care unit-related generalized neuromuscular weakness due to critical illnesspolyneuropathy/myopathy in critically ill patients[J].J Anesth,2015,29(1):112-121.

[4]Hermans G,Van Mechelen H,Clerckx B,et al.Acute outcomes and 1-year mortality of intensive care unit-acquired weakness.A cohort study and propensity-matched analysis[J].Am J Respir Crit Care Med,2014,190(4):410-420.

[5]Connolly BA,Jones GD,Curtis AA,et al.Clinical predictive value of manual muscle strength testing during critical illness:an observational cohort study[J].Crit Care,2013,17(5):R229.

[6]Batt J,dos Santos CC,Cameron JI,et al.Intensive care unitacquired weakness: clinical phenotypes and molecular mechanisms[J].Am J Respir Crit Care Med,2013,187(3):238-246.[7]Patel BK,Pohlman AS,Hall JB,et al.Impact of early mobilization on glycemic control and ICU-acquired weakness in critically ill patients who are mechanically ventilated[J].Chest,2014,146(3):583-589.

[8]Fan E,Cheek F,Chlan L,et al.An official American Thracic Society Clinical Practice guideline:the diagnosis of intensive care unit acquired weakness in adults[J].Am J Respir Crit Care Med,2014,190(12):1437-1446.

[9]Kress JP,Hall JB.ICU-acquired weakness and recovery from critical illness[J].N Engl J Med,2014,370(17):1626-1635.

[10]Latronico N,Bohon CF.Critical illness polyneuropathy and myopathy:a major cause of muscle weakness and paralysis[J].Lancet Neurol,2011,10(10):931-941.

[11]Luuk Wieske,Esther Witteveen,AxelPetzold,et al.Neurofilaments asaplasma bio marker for ICU acquired weakness:An observational pilot study[J].Critical Care,2014,18:R18.

[12]Griffiths RD,Jones C.Recovering lives:the follow-up of ICU survivors[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,83(7):833-834.

[13]Patel BK,Pohlman AS,Hall JB,et al.Impact of early mobilization on glycemic control and ICU-acquired weakness in critically ill patients who are mechanically ventilated[J].Chest,2014,146(3):583-589.

[14]Asfar P,Schortgen F,Boisram-H J,et al.Hyperoxia and hypertonic saline in patients with septic shock(HYPERS2S):a two-by-two factorial,multicentre,randomised,clinical trial[J].Lancet Respir Med,2017,5(3):180-190.