抗苗勒氏管激素水平測定對不同年齡段育齡期女性心血管疾病風(fēng)險的預(yù)測價值

朱晶 傅曉華 張嶺 舒靜

抗苗勒氏管激素（AMH）是一種多肽激素，屬于轉(zhuǎn)化生長因子P家族成員之一，由卵巢竇前及早期竇卵泡顆粒細(xì)胞分泌，它在外周血的濃度定量地反映了卵巢竇卵泡池的大小。近年來作為備受關(guān)注的女性生殖生理調(diào)節(jié)因子，因其不受下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)控，血清水平隨月經(jīng)周期波動小、獨(dú)立性好，是反映卵巢儲備的可靠指標(biāo)；更作為生殖衰老的標(biāo)記進(jìn)一步用于預(yù)測女性絕經(jīng)年齡[1-2]。

圍絕經(jīng)期女性卵巢功能的下降和絕經(jīng)，伴隨著竇卵泡的減少及雌激素水平的低下，是心血管疾病發(fā)生的高危因素。流行病學(xué)調(diào)查同樣顯示，心血管疾病已成為絕經(jīng)婦女死亡首因。然而，對于育齡期女性，潛在生殖衰老變化是否與心血管疾病風(fēng)險相關(guān)尚未明確。近年來，AMH能否作為育齡期女性心血管風(fēng)險的“預(yù)測因子”這一新概念的提出也為AMH研究提供了新的方向。此外，AMH受體特異性mRNA在人心臟中的表達(dá)也表明AMH與心血管生理學(xué)之間有直接聯(lián)系[3]。本研究旨在探討不同年齡段生育期女性AMH的變化與心血管評估參數(shù)之間的關(guān)系，以期為臨床早期預(yù)測女性心血管疾病的風(fēng)險提供依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2016年1至12月在我院行輔助生殖技術(shù)助孕的 200 名婦女，年齡 25～45（34.3±6.3）歲。其中25～35歲組103名，36～45歲 組97名。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡25～45 歲婦女，有正常的排卵周期（21～35d），基礎(chǔ)體溫雙相。排除標(biāo)準(zhǔn)：近3個月內(nèi)有使用激素類藥物史，如雌孕激素、避孕藥或傳統(tǒng)的中藥；有代謝相關(guān)的內(nèi)分泌疾病，如多囊卵巢綜合征、糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退；有嚴(yán)重合并癥，如惡性腫瘤、肝腎衰竭及心血管病史等；有免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；所獲得的血清標(biāo)本量不足以完成檢測。

1.2 方法 專人記錄參與者年齡并測量身高及體重，計算BMI值。研究對象于月經(jīng)周期的隨機(jī)日空腹采集肘靜脈血8～10ml，AMH由我院生殖科實(shí)驗(yàn)室專人檢測；代謝風(fēng)險評估指標(biāo)由檢驗(yàn)科統(tǒng)一測定。

1.2.1 AMH水平檢測方法 血清AMH水平檢測采用ELISA方法測定，試劑盒購自深圳市亞輝龍生物科技有限公司，產(chǎn)品號為U86022，最低檢測濃度0.06ng/ml，批內(nèi)、批間變異系數(shù)分別為15.0%和15.0%。并采用該公司生產(chǎn)的UNION免疫分析儀（型號：UNION－C）。各實(shí)驗(yàn)步驟均按試劑盒及儀器說明書操作。

1.2.2 心血管評估參數(shù) 選擇心血管評估參數(shù)TC、HDLC、LDL－C、載脂蛋白 A1（ApoA1）、ApoB、脂蛋白 A（LPA）及FPG作為評估指標(biāo)，采用放免法測定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件。計量資料使用表示，AMH與心血管評估參數(shù)之間的相關(guān)性采用Pearson檢驗(yàn)；進(jìn)一步行年齡段分層，建立Regression回歸方程檢驗(yàn)不同年齡段受檢者AMH水平與心血管評估參數(shù)之間的關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象BMI、AMH及心血管評估參數(shù) 見表1。

2.2 全年齡組女性AMH與心血管評估參數(shù)之間的相關(guān)性分析 對全年齡組行相關(guān)性分析，校正年齡及BMI后，AMH與心血管評估參數(shù)之間的相關(guān)性見表2。

表1 研究對象BMI、AMH及心血管評估參數(shù)

表2 全年齡組女性AMH與心血管評估參數(shù)之間的相關(guān)性分析

由表 2 可見，AMH 與 TC（r=0.23，P＜0.05）、LDL－C（r=0.21，P＜0.05）、ApoB（r=0.21，P＜0.05）及 LPA（r=0.20，P＜0.05） 均成正相關(guān)；AMH 與 HDL－C、ApoA1及 FPG無明顯相關(guān)性。

2.3 不同年齡組女性AMH與心血管評估參數(shù)之間的相關(guān)性分析 進(jìn)一步對25～35歲年齡組及36～45歲年齡組進(jìn)行比較。同樣校正年齡及BMI后行相關(guān)性分析，具體見表3。

表3 不同年齡組女性AMH與心血管評估參數(shù)之間的相關(guān)性分析

由表3可見，25～35歲年齡組女性與全年齡組分析結(jié)果相似，AMH水平與TC、LDL－C、ApoB及LPA均呈正相關(guān)，且相關(guān)性較全年齡組女性高；與HDL－C、ApoA1及FPG無明顯相關(guān)性。36～45歲組女性AMH水平與所有檢測的心血管風(fēng)險因子均無相關(guān)性。

2.4 多元回歸分析25～35歲年齡組AMH與心血管評估參數(shù)的相關(guān)性 進(jìn)一步對25～35歲年齡組行多元回歸分析，調(diào)整年齡等混雜因素后表明，TC（β=2.72，P＜0.05）、LDL－C（β=2.61，P＜0.05）、ApoB（β=2.73，P＜0.05）及 LPA（β=2.26，P＜0.05）與AMH水平變化呈明顯線性相關(guān)。

3 討論

多項研究表明，中國女性AMH值約在25歲之前到達(dá)高峰，隨后在育齡期隨年齡的增長開始下降，35歲為女性生殖能力拐點(diǎn)，之后AMH急劇下降，至絕經(jīng)期水平接近零[4－5]。血清AMH值比卵巢竇狀卵泡數(shù)、血促卵泡素（FSH）及抑制素B（InhB）更早期、準(zhǔn)確地反映育齡期女性卵巢的功能狀態(tài)[6]，也是“預(yù)測”卵巢衰老的較準(zhǔn)確的內(nèi)分泌指標(biāo)。

我們的研究結(jié)果顯示，對于25～45歲育齡期女性，BMI值與AMH水平不相關(guān)。且校正年齡及BMI值后，育齡期女性AMH的水平與TC、LDL－C、ApoB及LPA是呈正線性相關(guān)的。這種相關(guān)性集中體現(xiàn)在25～35歲年齡組女性身上；36～45歲年齡組女性的AMH與心血管疾病風(fēng)險因子之間則無明顯相關(guān)性。Skalba等[6]對于18～35歲女性的研究也顯示同樣結(jié)論，無論是多囊卵巢綜合征（PCOS）還是非PCOS患者，血清AMH水平均獨(dú)立于BMI值，且隨AMH值升高，TC、LDL－C水平升高，提示AMH或許可作為潛在的新的心血管危險預(yù)測因素。Iliodromiti等[7]的一項系統(tǒng)性回顧和薈萃分析也指出，高水平AMH值可用于預(yù)測PCOS的診斷。我們目前的研究提示，隨著血清AMH值升高到一定水平，育齡期女性可能呈現(xiàn)潛在PCOS傾向及代謝模式，從而引起早期心血管風(fēng)險相關(guān)因子的升高。

此外，本研究顯示，36～45歲年齡組女性的AMH與心血管疾病風(fēng)險因子之間無明顯相關(guān)性。Cui等[4]對6763名從出生到絕經(jīng)的中國女性AMH值的大樣本研究中，針對其中21～64歲女性作了AMH與心血管風(fēng)險因素如 TC、LDL－C、HDL－C及 FPG 等相關(guān)性研究結(jié)果顯示，AMH與其中任何一項均無相關(guān)性。但是該研究包含年齡跨度較大，并未對其中育齡期女性作進(jìn)一步年齡段劃分，也未排除PCOS患者。還有一些研究的結(jié)果與我們不同。Blei等[8]對25～45歲育齡期女性AMH水平與代謝綜合征模型風(fēng)險因子總評分行相關(guān)性研究得出，較低AMH水平提示育齡期女性心血管潛在高風(fēng)險;但是這種相關(guān)性在單一風(fēng)險因子上非常低。這也提示我們可能需考慮到多種心血管風(fēng)險因子的綜合作用。在本研究中，25～35歲年齡組女性及36～45歲年齡組女性呈現(xiàn)不同的結(jié)果，提示或許與我們的樣本選擇有關(guān)，不孕患者中往往低AMH人群比例增加，特別是在高齡組，這可能導(dǎo)致高齡組女性分析結(jié)果顯示無相關(guān)性，同時也進(jìn)一步提示我們要注意樣本的選擇及采用多風(fēng)險因子復(fù)合模型來進(jìn)行評估。

對于AMH水平與BMI值的相關(guān)性，不同的研究有不同的結(jié)論[8]。本研究結(jié)果表明，AMH水平與BMI不相關(guān)，這與上述Cui等[4]對中國女性的大樣本研究結(jié)果相似。Steiner等[9]則認(rèn)為肥胖的育齡期女性AMH水平較低。分析原因，或許是不同人種肥胖女性發(fā)生的比例不同，從而影響到樣本的多樣性。

AMH作為卵巢功能及生殖衰老的評估指標(biāo)有著廣闊的臨床應(yīng)用前景。本研究是國內(nèi)較早開展對育齡期女性分年齡段行AMH水平與心血管疾病風(fēng)險相關(guān)性的研究；但其局限性在于：首先，樣本量較小；其次，所有研究對象為生殖門診患者，存在潛在選擇偏倚的可能；最后，我們及以往其它研究的模式很難精確全面的估計心血管疾病的風(fēng)險，盡管我們納入了多種參照指標(biāo)。今后研究則需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，必要時進(jìn)一步細(xì)化年齡段分組，并進(jìn)行多重心血管風(fēng)險因素的綜合預(yù)測分析。

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