派能達膠囊對晚期非小細胞肺癌化療患者生活質量及免疫功能的影響

孫馨 洪朝金 盧麗琴 袁國榮 欽志泉 趙同偉 陳韻

肺癌是一種常見的惡性腫瘤，國內外發病率及病死率均位居第一，其中大部分病理類型為非小細胞肺癌（NSCLC）。對于無法手術的局部晚期及晚期NSCLC，化療是必不可少的治療手段之一，目前研究表明化療在殺滅腫瘤細胞的同時，對患者的生活質量及免疫功能均不可避免地造成影響。創新中藥派能達膠囊（人參二醇組皂苷提取物），獲國家藥監局中藥5類新藥臨床試驗批件。前期實驗研究證實派能達膠囊治療免疫性血小板減少癥（ITP）、再生障礙性貧血，以及化療所致骨髓抑制等小鼠模型，療效顯著，具有促進造血和調節免疫的雙重功效[1－3]。與西藥聯用治療慢性再生障礙性貧血、慢性乙型病毒性肝炎等疾病也顯示出了良好的療效[4－5]。但派能達膠囊聯合化療治療實體瘤的臨床研究報道較少。本研究通過觀察派能達膠囊對NSCLC化療患者生活質量及免疫功能的影響，旨在為臨床NSCLC化療患者提供安全有效的綜合治療方案，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2012年2月至2016年6月在本院腫瘤內科住院的肺癌患者45例，采用隨機數字表法，分為觀察組30例，對照組15例。觀察組男21例，女9例，年齡 43～75（60.48±9.97）歲；對照組男 10 例，女 5例，年齡 43～73（59.66±18.35）歲。納入標準：（1）組織學或細胞學證實晚期NSCLC（Ⅳ期），并采用吉西他濱聯合順鉑（GP）方案化療；（2）年齡 18～75 歲；（3）預計生存期超過 3個月；（4）Karnofsky功能狀態（KPS）評分≥60 分；（5）外周血 WBC≥3.5×109/L，中性粒細胞計數≥1.5×109/L，PLT≥100×109/L，Hb≥90g/L；（6）肝腎功能基本正常，心電圖正常。排除標準：（1）妊娠或哺乳期婦女，精神病患者；（2）血清肌酐＞1.5mg/ml（133μmol/L）或校正的肌酐清除率＜60ml/min，或存在進展性腎臟疾??；（3）肝功能明顯異常（ALT＞正常值上限2倍）；（4）已知的對于任何試驗藥物或具有與試驗藥物相同化學結構的藥物過敏；（5）合并嚴重疾病，可能影響研究的評估；（6）患者依從性差；（7）同時進行放療的患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 觀察組采用GP方案+派能達膠囊治療。GP方案：吉西他濱1000mg/m2d1、d8靜脈滴注，順鉑75mg/m2（分2～3d靜脈滴注），3周為1個療程，連續2個療程。派能達膠囊（寧波天真制藥有限公司生產，每粒含人參二醇組皂苷提取物40mg，批號：20120101）口服，3粒/次，2次/d，3周為1個療程，連續2個療程。對照組采用單純GP方案化療：用法、用量及療效評估同觀察組。

1.2.2 觀察指標 （1）治療前后患者生活質量評價：①臨床癥狀變化：包括疲憊、乏力、心悸、氣短、頭暈目眩、面色不華、納呆食少、手足麻木等8個癥狀，按癥狀輕中重分級，分別計分為1、2、3分，無癥狀為0分，積分下降≥2分為好轉，積分下降0～1分為穩定，積分增加≥1分為降低。②KPS評分：評分增加≥10分為好轉；減少＞10分為降低；增加或減少＜10分為穩定。③采用歐洲癌癥研究與組織（EORTC）生命質量核心量表（quality of life questionnaire－core,QLQ－C30） 和肺癌特定部分（quality of life questionnaire－ lung cancer module,QLQLC13）各癥狀子量表進行評分。（2）免疫功能相關指標：①細胞免疫功能：檢測外周血CD4、CD8、CD4/CD8、NK細胞比例；②體液免疫功能：測定IgG、IgM、IgA免疫球蛋白水平。

1.3 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以表示，兩組比較采用獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后臨床癥狀改善情況比較 見表1。

表1 兩組患者治療后臨床癥狀改善情況比較[例（%）]

由表1可見，兩組患者治療后臨床癥狀均有不同程度緩解，觀察組改善率明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2=6.016，P＜0.05）。

2.2 兩組患者治療后生活質量改善情況比較

2.2.1 兩組患者KPS評分比較 見表2。

表2 兩組患者KPS評分比較[例（%）]

由表2可見，觀察組生活質量改善率高于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.727，P＜0.05）。

2.2.2 兩組患者治療前后EORTC QLQ－C30及QLQLC13各癥狀子量表標化分比較 見表3。

由表3可見，治療前兩組各癥狀子量表標化分差異均無統計學意義（均P＞0.05）。治療后QLQ－LC13量表顯示氣促、咯血、吞咽困難及脫發癥狀觀察組較對照組有明顯改善，差異有統計學意義（均P＜0.05），QLQ－C30量表顯示兩組各功能、癥狀改善差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.3 兩組患者治療后與治療前細胞免疫及體液免疫指標比較 見表4。

由表4可見，兩組治療后與治療前比較，T細胞亞群（CD4、CD8、CD4/CD8、活化 T 細胞）比例相當，治療后觀察組NK細胞比例較對照組高，但差異均無統計學意有促進造血和調節免疫功能的雙重功效，分子作用機制明確。

表3 兩組患者EORTC QLQ-C30及QLQ-LC13各癥狀子量表標化分比較

表4 兩組患者治療前后細胞免疫及體液免疫指標比較

EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13中文版（V3.0）為抗腫瘤治療新藥療效評估所必需的項目之一[8]，目前也廣泛應用于臨床研究，具有良好的信度和效度。上述量表被廣泛應用于評估肺癌化療患者的生活質量。咳嗽、咯血、氣促、疼痛等為晚期NSCLC的常見癥狀，影響患者的生存質量及對治療的耐受性。之前的研究表明，人參皂苷Rg3能改善NSCLC患者的生活質量[9]。本研究結義（均P＞0.05）。對照組治療后，IgG、IgA水平均顯著低于治療前（均P＜0.05），而觀察組治療前后差異均無統計學意義（均P＞0.05）。此外，治療后觀察組IgA水平明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

在所有惡性腫瘤中，肺癌的發病率與病死率均居首位，其中NSCLC約占肺癌發病率的80%以上，當確診時已經有70%以上的患者為晚期。化療是晚期NSCLC患者的主要治療手段，但由于化療藥物的選擇性不強，其在殺傷腫瘤細胞的同時，對正常增殖活躍的骨髓造血細胞、胃腸道上皮細胞、生殖細胞等亦有不同程度損傷，導致患者化療后生活質量及免疫功能下降。因此，尋找能減輕肺癌化療毒副反應、提高獲益率、增加化療依從性的藥物，已成為目前的重要研究課題。

人參是我國的名貴中藥，具有大補元氣，復脈固脫，益氣養血之功效。人參的主要有效成分為皂苷。文獻報道人參皂苷一方面抑制腫瘤細胞增殖，誘導凋亡而起到抗腫瘤的作用，另一方面能夠補益人體正氣，增強機體免疫功能。多項研究報道Ro、Rg3、Rh1、Rh2等各單體是抗腫瘤及提高腫瘤患者免疫功能的有效成分[6-7]。本研究用藥是浙江省中醫院項目組歷時20年，以生物學活性為考察指標，從人參總皂苷進一步提取分離出人參二醇組皂苷提取物，研制成創新中藥派能達膠囊，其制備工藝先進，成分含量明確，質量可控。通過動物模型、細胞學、基因調控和蛋白組學等多層次系列研究，證明該藥果顯示，派能達膠囊聯合化療治療后，患者氣促、咯血、吞咽困難及脫發癥狀較對照組有明顯改善。其中，QLQC30量表及QLQ-LC13量表均有關于氣促癥狀的子量表，對應的條目分別為1條和3條。其中，QLQ-LC13量表專門針對肺癌患者設計，涉及的條目內容更具體，涵蓋休息、走路、爬樓梯狀態下氣促癥狀評分，對于氣促癥狀的靈敏度及特異度較前者更高，能夠相對準確地反映患者氣促癥狀的發生及嚴重程度。故本研究中，治療后僅QLQ-LC13量表中氣促（LC-DY）癥狀子量表兩組相比具有顯著差異，而QLQ-C30量表中氣促（DY）癥狀子量表無差異。上述量表條目較多，填寫較費時費力，尤其對于文化程度不高的患者，需要醫務人員解釋說明的內容較多，存在一定的偏倚。總之，派能達膠囊聯合化療與單純化療相比，能改善晚期NSCLC患者生活質量，尤其能改善患者氣促、咯血癥狀，且降低吞咽困難、脫發等化療相關不良反應的發生。

研究證明，人體免疫功能降低是癌癥發生、發展的主要因素之一，而各種治療過程又不可避免會加重損傷機體的免疫功能，因此，在化療同時輔助應用免疫增強劑顯得尤為重要。腫瘤患者免疫功能減低，一方面表現為T細胞數量減少和功能不全為代表的細胞免疫功能下降，另一方面體現在以IgG、IgM和IgA免疫球蛋白水平為代表的體液免疫功能下降。體液免疫從B細胞的活化開始，免疫球蛋白是B淋巴細胞受抗原刺激后增殖、分化為漿細胞而產生的，其中IgG、IgM和IgA是起主要作用的免疫球蛋白。IgG可促進巨噬細胞吞噬、固定補體，促進其他細胞對腫瘤細胞等靶細胞殺傷等；IgM可以激活補體、介導促進吞噬作用，IgM是體液免疫應答中最先產生的抗體，在早期免疫防御中發揮重要作用，通過與腫瘤細胞結合活化補體產生溶解瘤細胞作用；IgA主要作用是保護機體黏膜組織。腫瘤細胞分泌毒素以及免疫抑制因子，使得機體免疫平衡被打破[10]。本研究結果顯示，對照組治療后IgG、IgA水平顯著低于化療前，而觀察組治療后IgG、IgM和IgA水平均無明顯下降，且觀察組患者的IgA水平明顯高于對照組。結果表明化療可抑制肺癌患者的體液免疫功能，派能達膠囊可通過促進B細胞功能，而增強化療患者的體液免疫功能，有關其調節體液免疫的作用機制值得進一步深入研究。

派能達膠囊具有安全有效，所需劑量小、服用方便，無明顯毒副反應，適合慢性患者長期應用等優點。預期作為化療的輔助藥物，可減輕化療毒副反應、保護骨髓造血功能、提高免疫功能、提高生活質量及對化療的依從性等多方面的功效。

[1]Lin Xiaojie,Yin Liming,Gao Ruilan,et al.The effects of panaxadiol saponins on megakaryocytic maturation and immune function in a mouse model of immune thrombocytopenia[J].Experimental Hematology,2015,43(5):364-373.

[2]Wen Weiwei,Sun Xin,Zhuang Haifeng,et al.Effects of panaxadiol saponins component as a new Chinese patent medicine on proliferation,differentiation and corresponding gene expression profile ofmegakaryocytes[J].Chinese JournalofIntegrative Medicine,2016,22(1):28-35.

[3]鄭智茵,尹利明,莊海峰,等.人參二醇組皂苷提取物對再生障礙性貧血小鼠免疫調節作用的研究[J].中國藥理學通報,2015,31(6):790-795.

[4]Kuang Yuemin,Zhu Yan,Gao Ruilan,et al.Clinical study of Pai-Neng-Da capsule in the treatment of chronic aplastic anemia[J].Chinese Journal of Integrative Medicine,2016,22(2):124-129.

[5]葉蕾,高瑞蘭,余亞平.派能達膠囊對慢乙肝肝硬化患者HBeAg陰轉率及IL-2水平的影響[J].云南中醫學院學報,2015,38(4):64-66.

[6]張均田,崔德華,陳介甫,人參冠百草-人參化學,生物學活性和藥代動力學研究進展[M].北京:化學工業出版社,2008:140-164.

[7]張虹,付雯雯,徐華麗,等.20(s)-原人參二醇、人參皂苷Rh2及人參皂苷Rg3抗腫瘤作用的對比[J].中國老年學雜志,2014,34(17):4911-4913.

[8]萬崇華,陳明清,張燦珍,等.癌癥患者生命質量測定量表EORTC QLQ-C30中文版評介[J].實用腫瘤雜志,2005,20(4):353-355.

[9]Lu Ping,Su Wei,Miao Zhanhui,et al.Effect and Mechanism of Ginsenoside Rg3 on Postoperative Life Span of Patients with Non-Small Cell Lung Cancer[J].Chinese Journal of Integrative Medicine,2008,14(1):33-36.

[10]嚴健,原永明,張舒,等.CD3+、CD4+、CD8+淋巴細胞亞群在腫瘤患者外周血中檢測的臨床意義[J].檢驗醫學,2013,28(10):901-903.