神經(jīng)肌肉電刺激對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者骨骼肌的康復(fù)研究進(jìn)展

劉景新，吳衛(wèi)兵，劉曉丹，胡 軍，嚴(yán)雋陶

1.上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院，上海市200438；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，上海市201203

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種具有較高發(fā)病率和死亡率的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球至少2.1億COPD患者[1]，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。預(yù)計(jì)COPD的全球死亡率在2020年上升至第3位[2]；在2000～2013年間，我國(guó)COPD死亡率已上升至我國(guó)全因死亡的第3位[3]。骨骼肌萎縮及功能障礙作為COPD的肺外損傷效應(yīng)之一，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)與患者的生活質(zhì)量和死亡率息息相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[4-5]，運(yùn)動(dòng)康復(fù)鍛煉能夠有效提高骨骼肌功能，防治骨骼肌萎縮，對(duì)于改善患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量，預(yù)防疾病進(jìn)一步發(fā)展具有重要意義。然而對(duì)于重度或極重度，特別是處于急性加重期的COPD患者，由于運(yùn)動(dòng)耐力下降、呼吸困難等臨床癥狀的影響，極大限制了運(yùn)動(dòng)康復(fù)鍛煉的實(shí)施。有研究證實(shí)急性加重期COPD患者骨骼肌消耗及功能下降更明顯[6-7]。探究適合運(yùn)動(dòng)受限，特別是急性加重期COPD患者改善骨骼肌功能的治療方式具有重要意義。

神經(jīng)肌肉電刺激(neuromuscular electrical stimulation,NMES)通過(guò)低頻脈沖電流刺激相應(yīng)的神經(jīng)或肌肉，從而被動(dòng)引起肌肉收縮，達(dá)到提高肌肉功能以及治療神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病的目的。長(zhǎng)期以來(lái)NMES主要應(yīng)用于前交叉韌帶損傷[8-9]、腦卒中[10-11]、吞咽功能障礙[12-13]等中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷疾病的康復(fù)，近年來(lái)國(guó)內(nèi)學(xué)者開(kāi)始將NMES應(yīng)用于COPD康復(fù)治療的臨床和基礎(chǔ)研究，認(rèn)為NMES在提高患者骨骼肌肌力、耐力，改善運(yùn)動(dòng)能力等方面能夠取得與運(yùn)動(dòng)鍛煉相類似的效果，對(duì)于運(yùn)動(dòng)受限的COPD患者具有重要的意義[14-16]。

本文擬通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外NMES對(duì)COPD康復(fù)治療的現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，旨在為NMES在COPD康復(fù)治療中的應(yīng)用提供參考。

1 NMES及其在COPD中的臨床應(yīng)用

1.1 NMES概述

NMES作為一種比較成熟的物理治療技術(shù)，在臨床中得到廣泛應(yīng)用，目前主要包括經(jīng)皮神經(jīng)電刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation,TENS)和功能性電刺激(functional electrical stimulation,FES)兩種主要的形式[17-18]。TENS將電極片作用于目標(biāo)肌肉的皮膚表面，通過(guò)低頻電刺激使得目標(biāo)肌群運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元去極化，從而誘導(dǎo)肌肉產(chǎn)生無(wú)意識(shí)收縮。TENS在20世紀(jì)70年代主要應(yīng)用于各類疼痛的治療，在緩解疼痛方面具有良好的效果；在20世紀(jì)90年代主要應(yīng)用于腦卒中患者的臨床康復(fù)治療。FES通過(guò)預(yù)先設(shè)定的刺激程序，利用一定強(qiáng)度的低頻脈沖電流刺激肌肉，誘發(fā)肌肉收縮或模擬肌肉正常自主運(yùn)動(dòng)。NMES的刺激參數(shù)主要包括刺激頻率、脈寬、脈沖幅度、通電斷電比等，患者事先設(shè)定參數(shù)，將電極片放置于相應(yīng)的肌肉表面即可；治療過(guò)程中生理代謝負(fù)荷較低，具有良好的接受性，十分適合家庭、社區(qū)及康復(fù)治療中心使用[19-20]。NMES治療神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病的優(yōu)點(diǎn)在于受患者主觀意志影響較小，且不易引起呼吸困難等癥狀；缺點(diǎn)是對(duì)患者久坐的日常行為模式改變沒(méi)有幫助。

1.2 NMES在COPD中的臨床應(yīng)用

目前，國(guó)內(nèi)COPD患者的NMES治療尚未引起足夠的重視，國(guó)外則進(jìn)行了比較廣泛的臨床研究。NMES治療參數(shù)是影響患者康復(fù)效果的主要因素。國(guó)外COPD患者的電刺激頻率通常為15～75 Hz，脈寬300～400 μs，脈沖幅度10～100 mA，各個(gè)研究間通電斷電比的差異比較大，不同的刺激變量(頻率、脈寬、振幅等)均可影響NMES過(guò)程中肌纖維的募集數(shù)量、類型以及運(yùn)動(dòng)單位募集的順序，進(jìn)而影響患者的康復(fù)效果(表1)。COPD患者NMES的最佳治療參數(shù)仍有一定的爭(zhēng)議。

現(xiàn)階段的研究表明，NMES的電刺激頻率是影響患者骨骼肌功能改善的最重要因素，高頻NMES在提高患者骨骼肌肌力、肌耐力，改善運(yùn)動(dòng)能力方面比低頻NMES效果更佳[21]。然而不同患病等級(jí)、身體狀況的患者對(duì)NMES的電刺激頻率耐受性存在一定的差異，因此研究普遍采用患者最大耐受水平的刺激頻率；隨著治療的進(jìn)行患者對(duì)NMES刺激頻率的耐受性也會(huì)提高，形成良性循環(huán)[14,22-23]。未來(lái)研究仍需進(jìn)一步優(yōu)化COPD患者NMES治療方案，以及針對(duì)不同病程患者結(jié)合運(yùn)動(dòng)療法的康復(fù)，定制個(gè)性化的治療方案。

國(guó)外一些研究[6,14,16,21-29]中COPD患者的NMES治療方案見(jiàn)表1。

2 NMES對(duì)COPD患者骨骼肌的康復(fù)效果

2.1 骨骼肌肌力

骨骼肌肌力下降是COPD骨骼肌功能障礙的突出表現(xiàn)之一，同樣是影響患者死亡率的重要因素[30-31]。現(xiàn)階段研究表明，NMES能夠有效提高患者骨骼肌肌力。Abdellaoui等[32]對(duì)急性加重期COPD患者股四頭肌和股后肌群進(jìn)行35 Hz的NMES后，患者股四頭肌最大自主收縮肌力(maximal voluntary contraction,MVC)平均增加10 kg。與Abdellaoui等的研究結(jié)果類似，Vivodtzev等[33]發(fā)現(xiàn)NMES干預(yù)6周后，患者股四頭肌肌力增加(11%±5)%。患者骨骼肌肌力的增加與NMES的刺激頻率密切相關(guān)，刺激頻率越大患者肌力提高越明顯。另外，有研究表明對(duì)于急性加重期COPD患者進(jìn)行NMES能夠有效減緩肌力下降。Giavedoni等[6]通過(guò)對(duì)急性加重期COPD患者NMES 2周后發(fā)現(xiàn)，NMES組下肢MVC增加(19.2±6.1)N[(8.4±2.4)%]，非NEMS組下肢肌力下降(2.9±5.3)N[(2.2±2.6)%]。刺激頻率是影響NMES提高患者骨骼肌肌力的重要因素，低頻NMES對(duì)于肌力的提高不明顯，高頻NMES效果更佳[21]。

此外，Kaymaz等[15]、Tasdemir等[16]和 Sillen 等[21]的研究還發(fā)現(xiàn)，NMES在提高COPD患者上、下肢骨骼肌肌力方面效果與常規(guī)運(yùn)動(dòng)康復(fù)鍛煉效果類似。同樣有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在運(yùn)動(dòng)鍛煉的基礎(chǔ)上增加NMES對(duì)于提高患者肌力效果更明顯，如Akar等[34]發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)鍛煉結(jié)合NMES對(duì)于提高患者上、下肢肌力均具有較好效果，而單純運(yùn)動(dòng)鍛煉患者上肢肌力提高并不明顯。Vivodtzev等[35]的研究結(jié)果與Akar相類似，發(fā)現(xiàn)NMES結(jié)合運(yùn)動(dòng)鍛煉組患者股四頭肌MVC增加(97±71)N，而運(yùn)動(dòng)鍛煉組患者股四頭肌MVC僅增加(36±34)N。

綜上所述，NMES能夠有效提高COPD患者骨骼肌肌力，而提高COPD患者骨骼肌肌力的康復(fù)效果依賴于一定的刺激頻率；NMES提高骨骼肌肌力的康復(fù)效果與常規(guī)運(yùn)動(dòng)鍛煉類似，NMES結(jié)合運(yùn)動(dòng)鍛煉對(duì)于提高患者骨骼肌肌力效果更佳。

表1 COPD患者NMES治療方案

2.2 骨骼肌耐力

骨骼肌耐力下降是COPD骨骼肌功能障礙的又一突出表現(xiàn)，與肌纖維類型的轉(zhuǎn)變、肌纖維橫截面積減小有關(guān)。現(xiàn)階段的研究表明，NMES通過(guò)電刺激引起COPD患者骨骼肌被動(dòng)收縮來(lái)提高患者骨骼肌肌力的同時(shí)，還能夠提高患者的骨骼肌耐力。其中Vivodtzev等[33]通過(guò)對(duì)COPD患者股四頭肌NMES干預(yù)4周后，發(fā)現(xiàn)患者股四頭肌耐力平均增加37%。Tasdemir等[16]研究發(fā)現(xiàn)，NMES治療10周后患者30 s坐蹲起次數(shù)顯著增加，腿部疲勞感顯著降低。Sillen等[21]研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，NMES刺激頻率是影響患者骨骼肌耐力提高的重要因素，高頻NMES(75 Hz)8周后患者等速肌力總功增加(285±51)J，低頻NMES(15 Hz)8周后增加(101±45)J。以上研究結(jié)果表明，NMES對(duì)于提高骨骼肌耐力具有積極的作用，高頻NMES效果更佳。

2.3 運(yùn)動(dòng)能力

COPD是一種累及全身多個(gè)器官的系統(tǒng)性疾病，運(yùn)動(dòng)能力下降是其主要特征之一。導(dǎo)致COPD患者運(yùn)動(dòng)能力下降的原因十分復(fù)雜，與肺功能下降、骨骼肌萎縮及功能障礙、炎癥反應(yīng)、營(yíng)養(yǎng)不良以及運(yùn)動(dòng)后癥狀反應(yīng)加劇等因素有關(guān)。NMES通過(guò)改善患者骨骼肌功能能夠在一定程度上提高患者的運(yùn)動(dòng)能力，具體表現(xiàn)為患者步行距離的增加和運(yùn)動(dòng)時(shí)間的延長(zhǎng)[15,19,23]。如NMES干預(yù)8周能夠有效增加患者的6 min步行距離，提高運(yùn)動(dòng)過(guò)程中的血氧飽和度，降低運(yùn)動(dòng)后的呼吸困難[21-22]。Vivodtzev等[33]發(fā)現(xiàn)，NMES干預(yù)6周后患者往返步行距離增加(174±72)m。Napolis等[14]和Vieira等[22]的研究均發(fā)現(xiàn)，NMES治療后COPD患者完成恒定負(fù)荷的持續(xù)時(shí)間增加，與外周骨骼肌肌纖維活化的數(shù)量顯著降低，以及外周骨骼肌工作的經(jīng)濟(jì)性提高有關(guān)。

綜上所述，NMES能夠有效提高患者的運(yùn)動(dòng)能力，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)距離的增加和運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間的延長(zhǎng)，患者骨骼肌功能的改善與運(yùn)動(dòng)能力的提高密切相關(guān)。

2.4 生活質(zhì)量

COPD患者普遍病程較長(zhǎng)且病情反復(fù)發(fā)作，而持續(xù)存在的運(yùn)動(dòng)能力降低、呼吸困難等情況嚴(yán)重影響患者的工作和日常生活，常常導(dǎo)致患者產(chǎn)生消極悲觀、抑郁等不良情緒。NMES通過(guò)改善患者外周骨骼肌功能，提高運(yùn)動(dòng)能力，進(jìn)一步提高患者的生活質(zhì)量，對(duì)于運(yùn)動(dòng)耐受性差的COPD患者，NMES比常規(guī)運(yùn)動(dòng)康復(fù)更實(shí)用。Kaymaz等[15]根據(jù)圣?喬治呼吸問(wèn)卷評(píng)分結(jié)果得出，NMES治療顯著提高重度COPD患者的活動(dòng)能力，改善患者的低落情緒。Vieira等[22]報(bào)道，NMES對(duì)COPD患者的運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量有顯著改善。Coquart等[24]研究表明，NMES顯著提高患者的整體生活質(zhì)量，減輕患者的抑郁程度，其效果與運(yùn)動(dòng)康復(fù)鍛煉類似。由此可見(jiàn)，NMES是一種能有效提高患者的生活質(zhì)量和改善患者不良情緒的臨床康復(fù)手段，能夠取得類似于常規(guī)運(yùn)動(dòng)康復(fù)鍛煉的效果，對(duì)重度COPD或運(yùn)動(dòng)受限患者生活質(zhì)量的提高具有極其重要的意義。

3 NMES對(duì)COPD患者骨骼肌康復(fù)效果的作用機(jī)制

3.1 改變COPD患者骨骼肌形態(tài)結(jié)構(gòu)

COPD患者骨骼肌萎縮及肌纖維類型的轉(zhuǎn)變是導(dǎo)致功能降低的主要原因，NMES治療后患者骨骼肌功能的提高與緩解骨骼肌萎縮及肌纖維類型的轉(zhuǎn)變密切相關(guān)。研究表明，NMES治療后患者骨骼肌萎縮得到逆轉(zhuǎn)。Vivodtzev等[35]發(fā)現(xiàn)，NMES結(jié)合常規(guī)運(yùn)動(dòng)康復(fù)鍛煉后，患者大腿圍增加(1.1±0.9)cm，大腿骨骼肌質(zhì)量增加(0.95±0.58)kg。患者骨骼肌質(zhì)量的增加與骨骼肌形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)。Dal Corso等[28]研究發(fā)現(xiàn)，NMES后患者Ⅱ型肌纖維的橫截面積由(3786±1294)μm2增加至(4119±936)μm2，較干預(yù)前增加12.5%，患者肌纖維橫截面積的增加與肌力的增加呈正相關(guān)。與Dal Corso等研究結(jié)果類似，Vivodtzev等[33]研究發(fā)現(xiàn)，NMES干預(yù)6周后患者股四頭肌肌纖維橫斷面積增加(6±2)%，腓腸肌肌纖維橫截面積同樣增加(6±2)%，這說(shuō)明肌力的增加與肌纖維橫斷面積密切相關(guān)。另外，COPD患者肌纖維橫斷面積增加的同時(shí)還伴有肌纖維類型的轉(zhuǎn)變。Abdellaoui等[32]發(fā)現(xiàn)，對(duì)急性加重期COPD患者NMES治療6周后，Ⅰ型肌纖維的比例由(13±4)%增加至(25±3)%，Ⅱα/Ⅱx肌纖維的比例由(9±2)%增加至(23±4)%，Ⅱα型肌纖維比例變化不明顯，而Ⅱx型肌纖維比例降低。

綜上所述，NMES能夠改變COPD患者骨骼肌形態(tài)結(jié)構(gòu)，主要表現(xiàn)為肌纖維橫截面積以及瘦體質(zhì)量的增加，以及肌纖維類型的改變。然而現(xiàn)階段對(duì)于NMES促進(jìn)COPD肌纖維類型轉(zhuǎn)變的信號(hào)通路仍不清楚。有研究顯示過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α,PGC-1α)在COPD患者骨骼肌纖維類型的轉(zhuǎn)變中發(fā)揮重要作用，PGC-1α mRNA的水平與COPD骨骼肌氧化性肌纖維的比例密切相關(guān)，NMES是否通過(guò)增加PGC-1α的表達(dá)來(lái)促進(jìn)肌纖維類型的轉(zhuǎn)變?nèi)孕柽M(jìn)一步研究。

3.2 調(diào)節(jié)COPD骨骼肌蛋白質(zhì)代謝平衡

COPD骨骼肌蛋白合成與分解失衡是導(dǎo)致骨骼肌萎縮的重要分子機(jī)制，泛素蛋白酶體通路中的骨骼肌特異性E3連接酶Atrogin-1和MuRF-1的過(guò)度激活導(dǎo)致COPD骨骼肌蛋白質(zhì)降解增加[36-38]，其降解速率大于IGF-1/PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路誘導(dǎo)骨骼肌蛋白合成的速率[39]。Pan等[40]研究發(fā)現(xiàn)香煙誘導(dǎo)的COPD模型大鼠miR-1表達(dá)升高，通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)通路導(dǎo)致IGF-1表達(dá)降低，AKT磷酸化表達(dá)降低，蛋白合成減少；而通過(guò)NMES能夠逆轉(zhuǎn)這種改變，表現(xiàn)為miR-1表達(dá)降低，AKT磷酸化表達(dá)升高，蛋白合成增加。Vivodtizev等[33]通過(guò)對(duì)COPD患者肌肉活檢發(fā)現(xiàn)，NMES治療后患者骨骼肌包括哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)、糖原合成酶激酶(glycogen synthase kinase,GSK)-3b、p70S6K以及4EBP-1等在內(nèi)的下游目標(biāo)因子表達(dá)的增加，且p70S6K蛋白磷酸化水平與腓腸肌橫截面積的變化呈正相關(guān)；該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，NMES能夠降低患者骨骼肌Atrogin-1表達(dá)，減少骨骼肌蛋白的降解。綜上所述，NMES能夠提高COPD患者骨骼肌蛋白合成信號(hào)通路的活性，增加骨骼肌蛋白合成，降低蛋白降解。

3.3 改善COPD骨骼肌氧化應(yīng)激水平

安靜狀態(tài)以及運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的氧化應(yīng)激水平被認(rèn)為是導(dǎo)致COPD外周骨骼肌功能障礙的重要因素[41]，活性氧可通過(guò)影響肌原纖維蛋白，尤其是肌球蛋白重鏈(myosin heavy chain,MHC)，擾亂肌球蛋白結(jié)構(gòu)并損害肌球蛋白功能。Pomies等[42]發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激能夠通過(guò)使骨骼肌蛋白羰基化導(dǎo)致骨骼肌萎縮，通過(guò)激活FoxO1/MuRF1/Atrogin-1信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)；給予抗氧化治療能夠降低骨骼肌蛋白的羰基化，骨骼肌蛋白羰基化的降低可進(jìn)一步通過(guò)降低FoxO1/MuRF1/Atrogin-1信號(hào)通路的活性，減輕骨骼肌的萎縮。Abdellaoui等[32]研究發(fā)現(xiàn)，NMES能夠降低COPD患者氧化應(yīng)激，表現(xiàn)為骨骼肌MHC羥基化水平降低，羰基化MHC蛋白與總MHC蛋白的比值下降，且總MHC蛋白的增加量與骨骼肌力的增加程度呈高度相關(guān)。研究結(jié)果提示，NMES改善COPD患者骨骼肌功能可能與改善氧化應(yīng)激水平有關(guān)，其具體分子機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

4 總結(jié)與展望

NMES能夠有效增加COPD患者骨骼肌肌力、肌耐力，提高運(yùn)動(dòng)能力，改善患者生活質(zhì)量，對(duì)于運(yùn)動(dòng)不耐受COPD患者具有十分重要的意義。NMES對(duì)COPD患者骨骼肌的康復(fù)效果與骨骼肌形態(tài)結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，其作用機(jī)制主要是調(diào)整骨骼肌蛋白質(zhì)代謝平衡，改善骨骼肌氧化應(yīng)激水平。然而，目前仍缺乏NMES對(duì)于COPD患者呼吸肌肌力、健康狀態(tài)以及日常體力活動(dòng)水平恢復(fù)等方面的康復(fù)效果相關(guān)研究，并且現(xiàn)階段的臨床研究納入樣本量相對(duì)較小，對(duì)于NMES的生理機(jī)制研究仍相對(duì)有限，尤其是對(duì)骨骼肌纖維類型轉(zhuǎn)變的分子機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。雖然NMES對(duì)于COPD患者骨骼肌功能障礙的康復(fù)治療具有積極的作用，但并不能完全替代運(yùn)動(dòng)康復(fù)鍛煉，可作為急性加重期COPD以及運(yùn)動(dòng)不耐受患者的輔助治療手段。

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