自身免疫性疾病引起腦梗死的發病機制的研究進展

彭斐斐 陳梅玲

[摘要]腦梗死是最常見的腦血管疾病，其病死率高，致殘率高，易復發，因此腦梗死的高危因素的篩查至為重要。腦梗死最常見的高危因素有高血脂、高血壓、糖尿病、TIA發作、吸煙、飲酒、心臟疾病、肥胖、既往腦梗死病史等。但臨床上有一些不具備腦梗死危險因素的患者卻發生腦梗死，說明還有其他因素可引起腦梗死，如一些隱源性因素：先天性卵圓孔未閉、自身免疫性疾病、遺傳、避孕藥、偏頭痛等。本文主要對自身免疫性疾病引起腦梗死的機制進行綜述。

[關鍵詞]腦梗死；自身免疫性疾病；發病機制

[中圖分類號] R743.9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）2（a）-0025-04

[Abstract]Cerebral infarction is the most common cerebrovascular disease with high fatality rate，high disability rate，and it is easy to recur.Therefore， the screening of high-risk factors of cerebral infarction is of great importance.The most common risk factors for cerebral infarction such as： hyperlipidemia，hypertension，diabetes，TIA，smoking，drinking，heart disease，obesity，history of cerebral infarction，etc.But there are some cerebral infarction patients who do not have the risk factors of cerebral infarction，which indicates that there are other factors that can cause cerebral infarction，such as some cryptogenic factors：congenital patent foramen ovale，autoimmune diseases，inheritance，birth control pills，migraine，etc.This article is a review of the pathogenesis of cerebral infarction caused by autoimmune diseases.

[Key words]Cerebral infarction；Autoimmune disease；Pathogenesis

腦梗死通常與老齡相關，但在臨床中所見的腦梗死可發生于各個年齡，有些患者具備腦梗死的危險因素，而一些患者則不具備腦梗死的危險因素。那些不具備腦梗死危險因素的患者常合并其他系統疾病，如自身免疫性疾病，在自身免疫性疾病中系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）及甲狀腺疾病合并腦梗死已有較多報道，而類風濕關節炎、硬皮病、干燥綜合征、皮肌炎等合并腦梗死的報道較少，這些疾病可能是引起腦梗死的危險因素。

1 SLE

SLE是一種病因不明的慢性特發性全身性自身免疫性疾病。SLE可累及全身多個臟器，也可使中樞神經系統受累，其中中樞神經系統損害中腦血管意外并不少見。腦血管事件是影響SLE患者遠期存活的重要原因[1-2]，腦梗死是重要的腦血管事件，已有較多關于SLE合并腦梗死的報道。

SLE引起腦梗死的機制尚不完全清楚，目前所發現的機制主要包括以下幾個方面。①血管炎：SLE作為自身免疫性疾病，自身免疫介導參與損傷組織，一些可溶性抗體復合物沉積于血管，使血管發生炎性變化，導致血管內皮細胞發生變性、壞死，引起血管玻璃樣變性，從而使血管內膜及周圍膠質增生，血管彈力纖維遭到破壞，引起血管狹窄甚至閉塞。②心臟病變：SLE可累及心臟，其引起的心臟病變主要為心肌炎、心肌病、心內膜炎、冠狀動脈疾病、心律失常、心臟瓣膜病等，這些心臟病變可導致血栓性贅生物及附壁血栓的形成，贅生物及附壁血栓在血流沖擊下脫落而致腦栓塞。當心臟病變嚴重時可導致心力衰竭，使心排血量減少，從而引起腦灌注下降，腦組織缺血而引起腦梗死。③腎臟病變：SLE患者多侵犯腎臟，表現為狼瘡性腎炎，腎臟病變使水鈉潴留、交感神經系統活化、腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活等，引起腎性高血壓[3]，高血壓加重血管病變。當腎臟病變發展為腎病綜合征時，導致低蛋血癥和高脂血癥以及凝血/纖溶因子比例失調，使血液濃縮，血液黏稠度增加[4]，血管內血栓形成。④動脈粥樣硬化：多數SLE患者抗磷脂抗體呈陽性，抗磷脂抗體可抑制血管內膜前列環素的形成，抑制組織纖維蛋白溶酶原激活劑的釋放，也可與內皮細胞的磷酯起交叉反應，促使血管內皮損傷，引起血管動脈粥樣硬化的形成，血管內一些不穩定性斑塊脫落從而引起動脈-動脈栓塞。也有研究發現，SLE病程長的患者動脈硬化程度重，同時激素的使用也可加重動脈粥樣硬化程度[5]。⑤血流學改變：甲狀腺功能亢進癥患者抗磷脂抗體呈陽性，抗磷脂抗體是一種針對血管壁內皮細胞、血小板磷脂成分的自身抗體，正常情況下使機體內凝血和纖溶系統保持動態平衡，不易使血栓形成。甲狀腺功能亢進癥（甲亢）患者抗磷脂抗體可使體內纖維蛋白聚集，血小板被激活，前列環素合成受到抑制，使血液呈高凝狀態，促進血栓形成。

2甲狀腺疾病

2.1甲亢

甲亢（hyperthyroidism）是指甲狀腺腺體本身產生甲狀腺激素過多，代謝亢進，引起全身多系統，包括循環系統、消化系統、神經系統等興奮性增高的一組臨床綜合征。

甲亢引起腦梗死的機制主要包括以下幾個方面。①血管炎：甲亢時甲狀腺受體抗體與血管壁的某些抗原形成交叉反應，引發血管壁的炎癥反應，使血管壁內膜增生，管壁纖維變性和增厚，從而使血管狹窄或閉塞。②心臟疾病：甲亢患者常合并心臟疾病，如心臟瓣膜病、心肌病、心律失常等，可引起心臟附壁血栓形成，在血流沖擊下栓子脫落，引起血管阻塞，導致腦栓塞。如果心臟病變嚴重，引起心力衰竭，心功能障礙，使心博出量下降，導致腦灌注不足，從而使大腦缺血、缺氧而發生腦梗死。③動脈粥樣硬化：甲亢是一種代謝性疾病，可引起蛋白質、脂肪、糖等代謝紊亂。血脂代謝異常是動脈硬化的病理基礎，甲狀腺激素可使肝酯酶活性增高，HDLC分解代謝增強，LDLC清除率下降，HDLC水平降低導致其對血管內膜的保護作用減弱，LDLC水平增高造成血管內皮細胞損傷，誘導血管壁局部炎癥反應，促進血管動脈粥樣的形成。Verberne等[6]發現，甲亢患者糖原分解及糖異生速度增加，引起糖耐量異常或發展為糖尿病。另外，甲亢患者機體處于高代謝狀態，引起心率增快，心排血量增多，血流速度增快，引起血壓升高，而高血壓病、糖尿病都可致使動脈血管粥樣硬化形成。也有研究發現，甲亢患者的甲狀腺激素水平越高，其動脈粥樣硬化程度越嚴重[7]。④血管痙攣：甲亢患者甲狀腺激素分泌過多， 血管對交感神經的敏感性增高[8]，血管平滑肌收縮，使動脈痙攣或閉塞，從而使血管直徑及血流阻力發生變化，引起動脈遠端供血不足。另外，甲狀腺激素也可直接影響血管平滑肌細胞及內皮細胞的調節，引起血管痙攣[9]，導致腦梗死。⑤血液高凝狀態：甲亢合并腦梗死患者的某些凝血因子活力增強，蛋白C活性降低以及血漿纖維蛋白原形成，使血液呈高凝狀態[10]，從而使血栓形成，導致血管狹窄甚至閉塞。⑥血流動力學：甲亢是一種代謝性疾病，甲狀腺激素分泌可使機體氧耗增加并產熱，體內大量水分通過汗液蒸發，導致循環血容量減少。血脂代謝異常使血液黏滯度增加，血流速度減慢，致使大腦出現低灌注。另外，甲狀腺激素分泌增多使體內兒茶酚胺轉變為去甲腎上腺素的作用增強，導致血壓升高，也可引起血流動力學變化，促使腦梗死的發生。⑦自身免疫因素：甲亢作為自身免疫性疾病，體內可產生自身抗體，體內某些抗原與自身抗體可起交叉反應，一些免疫復合物在血管壁沉積引發免疫反應[11]，導致血小板活化及聚集并產生抗凝因子，引起動脈硬化、狹窄、血栓形成，導致腦梗死發生。

2.2甲狀腺功能減退癥（甲減）

甲減（hypothyroidism）是由于體甲狀腺激素合成減少，分泌不足或生物效應下降所致的一種臨床綜合征。目前，有研究認為，甲減可致使血管動脈粥樣硬化，而導致腦梗死的發生，可能是腦梗死的危險因素之一。

甲狀腺功能減退癥引起腦梗死的機制主要有：①血管炎：研究發現甲減患者體內CRP水平升高[12]，CRP作為炎性因子可加速血管損傷，引發血管炎，引起血管動脈粥樣硬化形成；②高血壓：T3可擴張血管平滑肌，甲減患者的T3水平降低，使外周血管阻力和動脈緊張度增高，引起血壓升高，尤其是舒張壓升高[13]；③高脂血癥：甲減患者血脂代謝異常，表現為血清總膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白B升高[14]以及高密度脂蛋白水平下降，促進血管動脈粥樣硬化的形成；④內皮功能障礙：韋凌云等[15]已證實亞臨床甲減患者由于甲狀腺素缺乏，使一氧化氮合酶的有效度下降，血管內皮功能障礙，血管張力增加，引起血管異常收縮，從而造成血管內皮損傷，使血小板黏附及聚集，促進血栓形成[16]；⑤高同型半胱氨酸血癥：甲減患者機體代謝緩慢，酶活性下降，腎小球濾過率下降，使代謝產物的清除作用下降，也可使胃酸分泌不足，導致腸道吸收功能障礙，引起葉酸及維生素B12水平的變化，導致同型半胱氨酸在體內蓄積，引起高同型半胱氨酸血癥。

3原發性干燥綜合征

原發性干燥綜合征（primary Sjgren syndrome，PSS）是淋巴細胞浸潤破壞外分泌腺，以眼干、口干為特征的慢性炎癥性自身免疫性疾病，多起病隱匿，進展緩慢，系統受累以血液系統、肺間質病變較為多見，也可導致神經系統受累[17]。

目前認為PSS引起腦梗死的病理機制有以下幾個方面。①血管炎：PSS患者血液內單核細胞和中性粒細胞浸潤，內皮細胞和平滑肌細胞增殖，免疫復合物沉積，使血管發生病變引起血管狹窄或閉塞。這些血管病變主要累及小血管，以白質內皮層下及腦室周圍血管最為常見，灰質病變通常以白質病變為基礎，也可影響大血管[18]。②踝臂指數：踝臂指數是一項篩查外周疾病的指標，也是心腦血管病發病的預測指標。Rachapalli等[19]發現，PSS病程長的患者踝臂指數明顯減低，說明外周血管動脈斑塊形成。③動脈粥樣硬化：PSS患者易合并糖尿病和高脂血癥，Pérez-De-Lis等[20]發現，糖脂代謝紊亂可能參與PSS患者腦血管病變的發病和進展。PSS患者治療過程中激素和免疫抑制劑的應用也可加速血管損傷，引起動脈粥樣硬化。④貧血：PSS的病理基礎為血管炎，炎性因子導致紅細胞壽命縮短、骨髓代償性增生反應受抑制從而引起貧血。另外，PSS患者合并腎臟損害也可導致腎性貧血。貧血使大腦氧供減少，引起大腦缺血缺氧，導致腦梗死。

4類風濕關節炎

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以慢性、對稱性和多發性關節炎為特征，關節外器官也可受累，呈進行性加重，屬于自身免疫炎性疾病。類風濕關節炎引起關節外表現主要累及循環、腎臟、呼吸系統等，也可累及中樞神經系統。

RA引起腦梗死的機制可能包括以下幾個方面。①血管炎：RA活動期，血液中免疫復合物水平升高，淋巴細胞浸潤及纖維蛋白等沉積于血管壁造成血管壁內膜層的壞死從而引起小血管炎，導致血管內膜增生及血栓形成。②心臟疾病：RA患者風濕熱的活動可引起心臟瓣膜病變，主要為心臟瓣膜關閉不全或狹窄，從而誘發房顫、心功能障礙等，形成附壁血栓，并使心輸出量下降，引起腦梗死。③椎動脈病變：RA患者除累及滑膜關節外，脊柱也受到影響，尤其是上頸椎[21]。當病變累及寰樞關節時由于關節的不穩定性、脆弱性以及椎間盤病變，導致椎體的過度旋轉、扭曲和拉伸，使椎動脈受壓、扭曲，如果血管反復受壓和扭曲可導致血管受損，血栓形成，引起椎動脈閉塞，導致腦梗死[22]。④類風濕結節：類風濕結節存在于各個關節，但一些類風濕患者心臟中也可出現類風濕結節，類風濕結節在血流沖擊下脫落，導致多處腦栓塞。⑤抗磷脂綜合征：為一種以反復動脈或者靜脈血栓、流產，同時伴有抗心磷脂或者狼瘡抗凝物持續陽性的疾病，可繼發于自身免疫病。RA患者蛋白C被抗磷脂抗體抑制，使血小板激活，前列腺環素合成受抑制，引起血栓形成。

5硬皮病

硬皮病（scleroderma）又稱為系統性硬化癥，是以皮膚以及內臟器官纖維化為特征的一種慢性自身免疫性結締組織病，可累及全身多個系統，如心、肺、腎和消化道等，而神經系統受累則相對少見。

目前根據有關報道硬皮病引起腦梗死的機制可能包括以下幾個方面。①血管炎：硬皮病為自身免疫性疾病，單核細胞浸潤導致血管內皮細胞損傷及血管壁增厚，使血管發生狹窄；②血管痙攣：硬皮病患者免疫異常和代謝異常等綜合作用導致神經損傷，使周圍神經局部缺血，而血管缺乏神經的滋養可引起血管缺血，引發血管痙攣[23]；③血管纖維化：硬皮病患者由于成纖維細胞合成及膠原分泌增加，血管內皮細胞激活和損傷，導致血管纖維性改變，內彈力膜厚薄不一，使血管舒縮功能障礙[24]；④微血管損傷：硬皮病患者炎癥反應引起血管內皮損傷及血管內皮細胞增殖，造成微血管損傷，使血小板聚集，導致自身免疫性血管病[25]；⑤高血壓：硬皮病患者常累及腎臟，腎臟病變可引起腎性高血壓；⑥血栓形成：硬皮病造成的內皮細胞損傷，是血栓形成的主要原因；⑦血流動力學改變：硬皮病患者血管壁單核細胞浸潤引起廣泛的血管病變，微小動脈和小動脈內皮細胞增生，血管腔狹窄、血流淤滯，導致血管狹窄甚至閉塞。

6皮肌炎

皮肌炎（dermatomyositis）是以淋巴細胞浸潤為主的主要累及橫紋肌的非化膿性炎癥病變，常累及多種臟器。皮肌炎并發腦梗死較為罕見，關于皮肌炎合并腦梗死的報道較為罕見。

根據有關報道，皮肌炎引起腦梗死的機制可能包括以下幾個方面。①血管病變：皮肌炎患者由于糖皮質激素的使用，可直接損傷血管，引起血管狹窄等病變；②腎臟病變：皮肌炎患者合并腎臟病變，引起腎性高血壓，當腎臟病變嚴重導致腎病綜合癥時，可致血液高凝狀態；③血流動力學改變：曾有報道皮肌炎并發腦梗死的患者血液粘度明顯增高， 認為血液黏滯以及可溶性免疫復合物在血管內膜沉積，導致了腦血栓形成。

7結語

綜上所述，大部分自身免疫性疾病引起腦梗死的發病機制仍不清楚，對于自身免疫性疾病相關抗體的檢測與腦梗死的相關性對于自身免疫性疾病合并腦梗死的進一步診斷、治療及其預后有一定的意義。

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