直接抗病毒藥物治療丙型肝炎的應用

繆正秋

丙型肝炎（CHC）呈全球流行，據世界衛生組織（WHO）統計，全球丙型肝炎病毒（HCV）感染率為2.8%，約1.85億人感染HCV，每年因HCV感染導致死亡病人近40萬例。2006年全國流行病學調查顯示，我國1～59歲人群抗-HCV流行率為0.43%，推算感染者約為560萬，加上高危人群和高發地區的HCV感染者，全國HCV感染者約1 000萬。

HCV基因存在差異，目前至少可分為6個基因型及多個亞型，在我國HCV1b和2a基因型最為多見，其中基因1b型占56.8%。

HCV感染者疾病進展緩慢，具有隱匿性，感染后20年肝硬化發生率一般人群為5%～15%，中年因輸血的感染者可達18%～30%；HCV相關肝細胞癌（HCC）發生率在感染后30年為2%～4%，其中基因1b型的HCC終生累計風險為29.7%。WHO全球CHC到2030年防治目標：由不安全的血導致新發感染為零，HCV新發感染降低了90%；90%CHC得到診斷；80%應治療者得到治療；90%獲治者治愈；CHC相關死亡降低了65%。達到WHO 2030年的目標，中國任重道遠。

1 直接抗病毒藥物使CHC治愈成為現實

CHC抗病毒治療的目標是清除HCV，消除或減輕HCV相關肝損害，逆轉肝纖維化，阻止進展為肝硬化及肝硬化失代償、肝衰竭和肝癌，提高患者長期生存率與生活質量，預防HCV的傳播。

一直以來，我國HCV感染的標準治療方案為聚乙二醇干擾素（PegIFN）聯合利巴韋林（RBV），即PR方案。盡管我國84%以上CHC患者的宿主相關基因型有利于干擾素應答，但療程48周的PR方案的持續病毒學應答（SVR）波動在70%～80%，HCV基因1b型患者的SVR更低。PR方案的副作用發生率很高，有很多禁忌證；因此，在抗病毒治療前需進行相關檢查，治療期間要進行更多監測，包括副作用及病毒學應答，以便及時調整藥物劑量或終止治療。

CHC治療的革命性變化是近年來口服直接抗病毒藥物（DAAs）進入臨床，開辟了CHC抗病毒治療的新紀元，以DAAs為基礎的抗病毒治療方案：包括一個DAAs聯合PR、DAAs聯合RBV及幾個不同作用靶位的DAAs聯合。相比PR方案，具有簡單、不良反應少、療程短及SVR高等優點，多個DAAs組成的方案，治療CHC患者可獲得超過90%甚至95%以上的SVR。

2 DAAs分類

DAAs又稱HCV特異性靶向抗病毒治療藥物，這類藥物特異性作用與HCV復制相關的基因組開放讀框中非結構蛋白（NS），主要包括NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A蛋白抑制劑和NS5B聚合酶抑制劑共3類，其中NS5B聚合酶抑制劑又分核苷類似物和非核苷類似物兩種。見表1～3。

以上不同類型DAAs有不同的聯合方案（DAAs不宜單獨應用），某一DAAs與其他DAAs聯合后，適用的HCV感染者受病毒基因型及亞型和是否存在治療前耐藥相關性突變（RAVs）及以往經治情況的影響，還要考慮有否存在肝功能失代償及腎功能情況和患者存在其他合并癥的用藥情況。一般有NS3/4A蛋白酶抑制劑組成的聯合方案禁用于有嚴重肝功能損害和肝硬化失代償患者。

3 目前在我國已經上市和即將上市的DAAs

3.1 ASV（NS3/4A蛋白酶抑制劑）和DCV（NS5A蛋白抑制劑），適合基因1b型，療程24周。我國Ⅲ期臨床試驗，SVR為91%～92%；但基線存在NS5A RAVs患者的SVR僅為50%左右，基線不存在NS5A RAVs患者的SVR為96%～99%。該方案安全性較好，但不能用于失代償期患者，且在治療前建議檢測NS5A RAVs，如果存在，則不推薦此方案。

表1 NS3/4A蛋白酶抑制劑

表2 NS5A蛋白抑制劑

表3 NS5B核苷酸和非核苷酸類似物聚合酶抑制劑

3.2 奧比帕利（維建樂，OPR，內含NS5A蛋白抑制劑OBV12.5 mg；NS3/4A蛋白酶抑制劑PTV75 mg；藥物酶代謝抑制劑利托那韋RTV50mg）和達塞布韋（易奇瑞，DSVNS5B非核苷酸類聚合酶抑制劑）250 mg，適合基因Ⅰ型及Ⅳ型（如不聯合DSV，則加用RBV），治療基因1b型，療程12周，我國Ⅲ期臨床試驗，SVR為99.5%～100%。該方案安全性好，基線存在RAS不影響療效，但不能用于肝功能失代償患者。使用時更應關注與其他藥物的相互作用。

3.3 SOF（NS5B核苷酸類聚合酶抑制劑）400mg，與其他DAAs或PegIFN或和RBV聯合，多數適合各基因型。

3.4 SOF400mg和來迪派韋LDV 90mg復合片（Varvoni），適合基因Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅴ型、Ⅵ型，療程12周。3.5 西美瑞韋SMV 150mg（NS3/4A蛋白酶抑制劑）與PR方案聯合治療基因Ⅰ型，療程12周；或與SOF聯合治療基因Ⅰ型，療程12周。

3.6 DNV（NS3/4A蛋白酶抑制劑）100 mg，bid，與PR方案聯合12周，治療基因Ⅰ型，中國Ⅲ期臨床試驗，SVR為96%。

4 治療HCV各基因型含DAAs的常用方案

4.1 基因1型初治或者PR治療失敗的患者

4.1.3 SOF 400 mg和LDV 90 mg復合片劑，1片，qd。無肝硬化患者療程12周，無肝硬化的基線低病毒載量（HCV RNA＜6×106IU/mL）的初治患者可考慮縮短療程至8周；代償期肝硬化患者應聯合RBV療程12周；代償期肝硬化患者如有RBV禁忌或不耐受，療程延長至24周；如果為代償期肝硬化經治患者以及存在不利于應答因素，應聯合RBV并且療程延長至24周。

4.1.4 OBV 12.5mg、PTV 75 mg和 RTV 50 mg復合片（2 片，qd，與食物同服）以及DSV 250mg（bid），基因1b型無肝硬化患者療程12周；基因1b型肝硬化患者療程12周，并且聯合RBV；基因1a型無肝硬化患者療程12周，并且聯合RBV；基因1a型肝硬化患者療程24周，并且聯合RBV。

4.1.5 SOF 400 mg（qd）和 SMV 150 mg（qd），療程12周。肝硬化患者加用RBV，對于RBV禁忌的肝硬化患者，需將療程延長至24周。

4.1.6 SOF 400 mg（qd）和 DCV 60 mg（qd），療程12周。肝硬化患者加用RBV，對于RBV禁忌的肝硬化患者，需要將療程延長至24周。

4.1.7 ASV 100 mg（bid）和 DCV 60 mg（qd），療程24周。

4.2 基因2型初治或者PR治療失敗的患者

4.2.1 SOF 400 mg（qd）和RBV[＜75 kg 1 000 mg（qd），≥75 kg 1 200 mg（qd）]，療程 12 周。肝硬化患者，特別是肝硬化經治患者，療程應延長至16～20周。4.2.2 肝硬化和/或經治患者可應用Peg-IFN-Qw+RBV和SOF 400 mg Qd，療程12周，或者SOF 400 mg（qd）和 DCV 60 mg（qd），療程 12 周。

4.3 基因3型初治或者PR治療失敗的患者

4.3.2 RBV和SOF 400mg（qd），療程24周。肝硬化經治患者不建議選擇此方案。

4.3.3 SOF 400 mg（qd）和 DCV 60mg（qd），無肝硬化患者療程12周，有肝硬化患者，聯合RBV療程為24周。4.4 基因4型初治或者PR治療失敗的患者 對于基因4型患者，含PR和DAA的兩個三聯方案同基因1型患者。無IFN方案：SOF400mg和LDV 90mg復合片劑，或者SOF400mg（qd）和SMV 150mg（qd），或者 SOF 400 mg（qd）和 DCV 60 mg（qd）的方案，同基因 1 型。采用 OBV（75 mg）、PTV（12.5 mg）和RTV（50mg）復合單片藥（2片qd，與食物同服）治療時，需要聯合RBV，但是不聯合DSV，無肝硬化患者療程12周，肝硬化患者療程24周。

4.5 基因5/6型初治或者PR治療失敗的患者

4.5.2 SOF 400 mg和LDV 90 mg固定劑量聯合片劑，1片qd，具體方案同基因1型。

4.5.3 SOF 400 mg（qd）和 DCV 60 mg（qd），療程12周。肝硬化患者加用RBV，RBV禁忌的肝硬化患者需將療程延長至24周。

5 總結與展望

DAAs治療丙型肝炎與PR方案相比，口服藥物更方便；療程顯著縮短；副反應??；適應證更加擴大；更多特殊人群獲得更高的病毒學應答。治愈丙型肝炎已成為現實。

應該指出，也有DAAs治療失敗的病例和肝功能失代償的報道，可有消化道、皮疹等的副反應。有些方案在治療前要進行相關RAVs檢測；治療過程中應對患者的療效和安全性監測。治療前（基線）、治療后第2周、第4周、第12周、治療結束時，停藥后12周、24周，進行HCV RNA和相應的臟器功能和全身癥狀的檢測和觀察，如肝功能、腎功能、電解質、血常規等。要詳細詢問患者合并癥用藥情況，有些藥物和DAAs合用可產生明顯的副反應或失效。與Peg-IFN或RBV合用時，要注意該兩藥的副作用和禁忌證。對于合并有HBV感染的患者，要關注乙型肝炎被激活而發病。

DAAs正在不斷開發新的產品，理想的抗-HCV的DAAs藥物應該是：泛基因（不論何種基因型）、無需檢測基線RAVs、使用更方便（qd）、SVR高、療程更短（新近獲悉用奧比帕利十達塞布韋治療基因1b型的初治、輕度肝纖維化患者，療程可縮短至8周）、安全性好、與其他藥物相互作用少。

(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)