肺炎支原體感染對川崎病患兒的影響*

王曉華，趙建美

（南通大學附屬醫院，江蘇 南通 226001）

川崎病（kawasaki disease，KD）是由免疫反應 介導的急性血管炎綜合征。主要累及中小動脈，可造成多臟器功能損傷，以冠狀動脈損害（coronary artery lesions，CAL）最為嚴重。近年來KD發病率增高，已成為小兒后天獲得性心臟病的首要病因，也是成人缺血性心臟病的重要危險因素之一。研究顯示，某些細菌、病毒及支原體等的感染可能與KD發病相關[1-3]。臨床上常有KD患兒合并有支原體肺炎，肺炎支原體（mycoplasma pneumonia，MP）感染對KD患兒炎癥狀態、臟器損害尤其是CAL有無影響，本研究通過對近兩年該院收治的128例KD患兒臨床資料進行回顧性分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月-2017年6月南通大學附屬醫院兒科收治的128例KD患兒。其中，男性76例，女性52例；平均年齡（27.9±27.2）個月。所有病例均符合第七次世界小兒KD研討會修訂的診斷標準[4]，均給予靜脈丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）1～2 g/kg聯合阿司匹林治療。首劑IVIG無反應共18例，其中14例追加IVIG 2 g/kg，2例加用甲強龍，另有2例追加IVIG后體溫仍反復，加用甲強龍后逐漸好轉。根據血清MP-IgM抗體檢測結果，陽性為MP感染組，陰性為非MP感染組。MP感染組42例。男性26例，女性16例；平均年齡（31.3±29.3）個月。非MP感染組86例。男性50例，女性36例；平均年齡（26.3±26.1）個月。兩組性別、年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。MP感染組視年齡和病情等因素加用紅霉素/阿奇霉素靜滴或口服。

1.2 實驗室檢測

入院當日（KD急性期）采外周靜脈血8 ml，同期檢測MP-IgM抗體、血常規、超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、肝功能。治療后7～10 d（KD緩解期）再次采血2 ml，復查血常規、CPR。MP-IgM抗體檢測應用酶聯免疫法，由該院檢驗科技術人員按說明書操作，試劑購自深圳市亞輝龍生物科技股份有限公司。檢測結果S/CO值≥1.1為MP-IgM陽性，提示MP急性感染或現癥感染。

1.3 心臟超聲心動圖檢查

分別于KD急性期及病程1個月左右行心臟超聲心圖檢查，重點探查左、右冠狀動脈（冠脈）的起始部及其行走，測量冠脈起始部內徑及主動脈瓣環內徑（internal diameter of aortic valve ring，AOA）。CAL診斷標準：＜3歲：冠脈內徑≥2.5mm；3～9歲：冠脈內徑≥3.0 mm；＞9歲：冠脈內徑≥3.5 mm。由于冠脈與AOA內徑比值不受年齡、性別、身高、體重及體表面積等因素影響[5]，且冠脈擴張以左冠脈（left coronary artery，LCA）主干最為常見，通過LCA/AOA比值（2次結果高值）來間接反映冠脈損害的嚴重程度。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組比較行t檢驗；計數資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2驗檢，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床特征分析

兩組性別、年齡、熱程、體征最早出現時間及不完全KD比例方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。MP感染組發生IVIG無反應比例高于非MP感染組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組炎癥指標比較

急性期兩組患兒白細胞計數（white blood cell，WBC）、血小板計數（platelets，PLT）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。MP感染組中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、hs-CRP與ESR均高于非MP感染組（P＜0.05）。緩解期兩組WBC、NLR、PLR比較，差異無統計學意義（P＞0.05），MP感染組PLT、hs-CRP高于非MP感染組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組臨床特征比較

2.3 兩組臟器損傷情況比較

MP感染組CAL發生率和LCA/AOA比值均高于非MP感染組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表2 兩組炎癥指標比較 （±s）

表2 兩組炎癥指標比較 （±s）

急性期WBC/（×109/L） NLR PLT/（×109/L） PLR hs-CRP/（mg/L） ESR/（mm/h）MP 感染組（n =42） 16.30±5.47 5.51±3.30 342.43±127.17 140.61±68.31 106.35±58.49 62.38±25.62非 MP 感染組（n =86） 14.99±6.50 2.76±2.24 369.45±117.42 102.60±55.80 55.06±35.49 51.22±23.00 t值 1.118 4.888 -1.19 3.356 5.231 2.482 P值 0.266 0.000 0.236 0.001 0.000 0.014組別緩解期WBC/（×109/L） NLR PLT/（×109/L） PLR hs-CRP/（mg/L）MP 感染組（n =42） 8.58±3.42 0.86±0.86 540.29±173.69 141.31±72.34 7.22±6.45非 MP 感染組（n =86） 7.67±2.65 0.86±1.07 484.65±130.83 133.66±57.57 4.57±4.84 t值 1.514 -0.029 2.022 0.647 2.364 P值 0.135 0.977 0.045 0.519 0.021組別

表3 兩組臟器損傷情況比較

3 討論

KD病因尚未明確，流行病學資料顯示其感染可能與KD發病相關。目前文獻報道與KD有關的病原體有數十種（包括假結核耶爾森菌、冠狀病毒、支原體及衣原體等[1-3]）。臨床上KD合并支原體肺炎者并不少見，國內外均有KD合并MP感染的病例報道，且發現KD發病與MP感染有關聯[3，6]。本研究通過回顧性分析KD患兒的病例資料，發現KD患兒的MP感染率比國外PARK[6]報道高，比國內范秋紅[7]報道低，考慮可能與MP流行的地域性等因素有關。

近年來MP感染呈階段性流行特征，發病年齡也趨于低齡化。MP感染最常見是引起肺炎，致病機制主要通過直接黏附、釋放毒素及代謝產物等損傷呼吸道黏膜，以及激活機體細胞和體液免疫，產生自身抗體、免疫活性細胞，釋放白細胞介素6、腫瘤壞死因子α等多種細胞因子來加重炎癥反應[8]。MP感染誘發的肺外損傷可累及心血管、消化道、皮膚、血液及神經等多個系統。肺外損傷的機制目前認為存在3個途徑[9]：①局部產生細胞因子引起的直接損傷；②免疫調節如自身免疫等介導的間接損傷；③血管炎和（或）血栓形成導致血管閉塞。本研究選擇臨床常用的hs-CRP、ESR、血常規指標來分析MP感染對KD機體炎癥的影響，選擇ALT和LCA/AOA來比較兩組肺外臟器損傷情況。

hs-CRP屬于急性時相蛋白，同ESR一樣，都是傳統的非特異性炎癥指標。當機體處于感染、組織損傷和壞死、免疫炎癥反應狀態時，兩者都會升高。NLR、PLR是新型的綜合性炎癥標志物，已成為多個領域研究熱點[10-11]，被認為是評估全身炎癥反應程度的可靠指標，已證實NLR、PLR與潰瘍性結腸炎、類風濕關節炎等自身免疫性疾病的病情活動相關[12-13]。研究發現，在休克、膿毒血癥等危重患者中，中性粒細胞增高而淋巴細胞降低，且病情嚴重程度與兩者的比值密切相關[14]。在全身感染和炎癥反應的情況下，促炎因子增多刺激巨核細胞增生，因此PLT也會增高[15]。本研究發現，MP感染組KD患兒機體炎癥反應更重，考慮與MP免疫損傷機制有關。同時也提示NLR、PLR整合中性粒細胞、淋巴細胞及血小板3者的比值信息，比WBC、PLT更能反映機體的炎癥狀態。

在器官功能損傷方面，MP感染KD患兒更易發生冠脈病變，與國內一項大樣本調查研究結果相吻合[16]。KD急性期免疫失調，T、B淋巴細胞和單核/巨噬細胞過度激活，釋放大量細胞因子，導致血管內皮細胞損傷、內皮功能障礙，引發血管炎。當合并MP感染，免疫炎癥反應進一步放大，體內免疫細胞、自身抗體及炎癥因子等持續增高，基質金屬蛋白酶表達上調，血管壁支撐結構破壞，血管重塑，可導致冠脈擴張，甚至形成動脈瘤[17]。

IVIG是治療KD的一線藥物，大劑量IVIG能抑制自身抗體和細胞因子產生，阻斷血管內皮細胞表面的免疫反應，減輕血管內皮損傷，有效預防CAL的發生。但有10%～20% KD患兒對首劑IVIG無反應，表現為持續發熱（體溫≥38.5℃）或者熱退2～7 d甚至2周內再次發熱，并伴有至少1項KD主要診斷標準，該患兒往往伴隨更高的CAL發生率[18]。KD患兒IVIG治療反應性與基因型及合并感染等多種因素有關。研究表明，血小板活化因子-乙酰水解酶可能是IVIG無反應型KD的易感基因[19]。IVIG治療反應性與FcγR基因多態性相關，FcγR2C和FcγR3B基因拷貝量影響IVIG治療的反應性[20]。本研究中MP感染組發生IVIG無反應的比例高于非MP感染組，經追加IVIG治療多能好轉，分析原因可能為MP感染誘發肺外損傷，產生細胞因子和自身免疫活性分子，加重KD急性期機體炎癥反應，而使得首劑IVIG用量相對不足。同時這也提示MP感染有可能成為預測IVIG無反應的因素之一。

綜上所述，合并MP感染KD患兒機體免疫炎癥反應更為強烈，發生IVIG無反應和CAL風險均增高，治療成本增加，對患兒遠期預后有不良影響。因此臨床工作中需重視MP感染的診斷與治療。MP感染能否用于預測IVIG無反應以及CAL發生，還有待進一步擴大樣本量評價其效能。

參 考 文 獻：

[1] HORINOUCHI T, NOZU K, HAMAHIRA K, et al. Yersinia pseudotuberculosis infection in Kawasaki disease and its clinical characteristics[J]. BMC Pediatr, 2015, 15(12): 177-186.

[2] GIRAY T, BI?ER S, Kü?üK ?, et al. Four cases with Kawasaki disease and viral infection: aetiology or association[J]. Infez Med,2016, 24(4): 340-344.

[3] TANG Y, YAN W, SUN L, et al. Kawasaki disease associated with mycoplasma pneumoniae[J]. Ital J Pediatr, 2016, 42(1): 83.

[4] Japaness Circulation Society Joint Research Group. Guidelines for diagnosis and management of cardiovascular sequelae in Kawasaki disease[J]. Pediatr Int, 2005, 47(6): 711-732.

[5] TAN T H, WONG K Y, CHENG T K, et al. Coronary normograms and the coronary-aorta index: objective determinants of coronary artery dilatation[J]. Pediatr Cardiol, 2003, 24(4): 328-335.

[6] PARK H R, HAN M Y, YOON K L, et al. Mycoplasma infection as a cause of persistent fever after intravenous immunoglobulin treatment of patients with Kawasaki disease: frequency and clinical impact[J]. Infect Chemother, 2017, 49(1): 38-43.

[7] 范秋紅, 嚴文華, 王波, 等. 肺炎支原體感染對川崎病及冠狀動脈病變的影響[J]. 中國血液流變學雜志, 2010, 20(2): 284-285.

[8] LEEKY. Pediatric respiratory infections by mycoplasma pneumonia[J]. Expea Rev Anti Infect Ther, 2008, 6(4): 509-521.

[9] NARITA M. Pathogenesis of extrapulmonary manifestations of mycoplasma pneumoniae infection with special reference to pneumonia[J]. J Infect Chemother, 2010, 16(3): 162-169.

[10] ?I?EK G, A?IKGOZ S K, BOZBAY M, et al. Neutrophillymphocyte ratio and platelet-lymphocyte ratio combination can predict prognosis in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention[J]. Angiology, 2015, 66(5): 441-447.

[11] LIAN L, XIA Y Y, ZHOU C, et al. Application of platelet/lymphocyte and neutrophil/lymphocyte ratios in early diagnosis and prognostic prediction in patients with resectable gastric cancer[J]. Cancer Biomark, 2015, 15(6): 899-907.

[12] 朱波, 朱麗華, 巴榮, 等. 類風濕關節炎患者外周血中性粒細胞淋巴細胞比率血小板淋巴細胞比率和紅細胞體積分布寬度與病情活動的相關性分析[J]. 中華風濕病學雜志, 2016, 20(12):832-835.

[13] TORUN S, TUNC B D, SUVAK B, et al. Assessment of neutrophil-lymphocyte ratio in ulcerative colitis: a promising marker in predicting disease severity[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2012, 36(5): 491-497.

[14] ZAHOREC R. Ratio of neutrophil to lymphocyte counts-rapid and simple parameter of systemic inflammation and stress in critically ill[J]. Bratisl Lek Listy, 2001, 102(1): 5-14.

[15] KLINGER M H, JELKMANN W. Role of blood platelets in infection and inflammation[J]. J Interferon Cytokine Res, 2002,22(9): 913-922.

[16] 趙春娜, 杜忠東. 感染因素對川崎病及其冠狀動脈病變的影響[J]. 中國循證兒科雜志, 2015, 10(6): 454-457.

[17] 段超, 杜忠東. 血管內皮祖細胞與川崎病冠狀動脈并發癥的血管新生[J]. 中華兒科雜志, 2011, 49(5): 397-400.

[18] XIE T, WANG Y, FU S, et al. Predictors for intravenous immunoglobulin resistance and coronary artery lesions in Kawasaki disease[J]. Pediatr Rheumatol Online J, 2017, 15(1):17-26.

[19] MINAMI T, SUZUKI H, TAKEUCHI T, er al. A polymorphism in plasma platelet-activating factor acetylhydrolase is involved in resistance to immunoglobulin treatment in Kawasaki disease[J]. J Pediatr, 2005, 147(1): 78-83.

[20] MAKOWSKY R, WIENER H W, PTACEK T S, et al. Fcγ R gene copy number in Kawasaki disease and intravenous immunoglobulin treatment response[J]. Pharmacogenet Genomics,2013, 23(9): 455-462.