阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清HIF-1α和VEGF水平及其與血壓的關系

曹悅鞍，盛曉燕，李麗華，田力，彭朝勝

（1.中國人民解放軍海軍總醫院 特需醫療部，北京 100048；2.南昌三三四醫院 內科，江西 南昌 330024）

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是繼發性高血壓的獨立危險因素，其并發高血壓的發病機制非常復雜。其中，低氧狀態下導致的氧化應激和炎癥反應增強，可能是引起高血壓的原因之一[1-2]。低氧誘導因子1α（hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α）作為1種機體缺氧應答的調控因子，可誘導血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）生成增多及其受體高表達。VEGF能促進血管內皮細胞增殖及膠原酶表達，具有促進新生血管生成和調整血管構成的作用[3]。本研究旨在觀察不同程度OSAHS患者血清HIF-1α和VEGF水平及探討其與血壓的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2013年1月-2016年10月海軍總醫院特需醫療部住院或門診就診，經多導睡眠監測儀（polysomnography，PGS）診斷為OSAHS的患者80例，OSAHS符合OSAHS診治指南（2011年修訂版）的診斷標準。其中，男性62例，女性18例；年齡45～69歲，平均（59.3±10.2）歲。排除標準：高血壓病、糖尿病、嚴重心腦血管并發癥、慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭及腫瘤等疾病。另選取同期年齡相匹配的50例健康志愿者[睡眠呼吸暫停低通氣指數（apnea hypoventilation index，AHI）＜5次/h]作為對照組。其中，男性37例，女性13例；年齡45～67歲，平均（58.1±10.5）歲。所有入選者均行動態血壓(ambulatory blood pressure，ABP)監測，并記錄病史，根據所測的身高和體重，計算體重指數（body mass ndex，BMI），BMI=體重/身高2（kg/m2）。本研究通過本院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 24 h ABP監測ABP采用90207型無創便攜式ABP監測儀（美國Spacelabs Medical公司）連續監測24h，日間（6：00～21：59）間隔20 min、夜間（22：00～5：59）間隔30 min測量血壓1次，所得有效數據＞85%，否則重測。分析日、夜平均收縮壓 [（day mean systolic blood pressure，dSBP）、（night mean systolic blood pressure，nSBP）]和日、夜平均舒張壓 [（day mean diastolic blood pressure，dDBP）、（night mean diastolic blood pressure，nDBP）]。

1.2.2 睡眠呼吸監測PSG采用多導睡眠呼吸監測分析系統Embletta 9記錄儀（英國Embla公司）。檢查當天不飲酒、不飲濃茶及咖啡等興奮性飲料，不服用對睡眠有影響的藥物。儀器由專人佩戴和全程監控，于每晚10時起進行≥7 h的PSG監測，記錄心率、動脈氧飽和度、體位及胸壁運動等情況以及呼吸暫停和低通氣次數。所有記錄數據均由計算機自動分析、統計最后結果經人工校正，并統計AHI。

1.2.3 OSAHS診斷標準[4]主要根據病史、體征及PSG監測結果進行診斷。臨床有典型夜間睡眠時打鼾和呼吸不規律、白天過度嗜睡者。PSG監測提示每夜7 h睡眠中呼吸暫停及低通氣反復發作≥30次或AHI≥5即可診斷OSAHS。其中，呼吸暫停是指睡眠過程中口鼻呼吸氣流完全停止＞10 s；低通氣是指呼吸氣流強度較基礎水平降低＞50%，并伴有血氧飽和度較基礎水平下降≥4%。根據AHI水平將OSAHS分為輕、中、重度：5～15次/h為輕度、16～30次/h為中度；＞30次/h為重度。

1.3 實驗室檢測

所有入選者均空腹12 h后，取早晨靜脈血，于30 min內以3 000 r/min離心15 min，取上層血清置于-80℃冰箱冷凍保存。采用酶聯免疫吸附法測定血清HIF-1α和VEGF含量，操作方法參照人檢測系統說明書進行，試劑盒由北京北方生物技術研究所生產。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 13.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗或方差分析；相關性分析用Pearson法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較

兩組BMI和日間血壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；OSAHS組的夜間血壓（nSBP、nDBP）、血清HIF-1α及VEGF水平均高于對照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 OSAHS患者不同程度HIF-1α、VEGF水平比較

各組日間血壓比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。隨著AHI增加，OSAHS組患者夜間 血壓逐步升高，重度組nSBP、nDBP高于輕度組和中度組（P＜0.05）；中度組nDBP高于輕度組（P＜0.05）；血清HIF-1α、VEGF水平隨著OSAHS程度加重依次升高。見表2。

2.3 OSAHS組 AHI與血清HIF-1α、VEGF、nSBP、nDBP相關性分析

AHI與HIF-1α和VEGF水平呈正相關（r=0.704和0.696，P=0.004和0.007）；與NSBP和nDBP水平呈正相關（r=0.671和0.606，P=0.004和0.008）。

2.4 OSAHS組血清HIF-1α、VEGF水平與nSBP、nDBP相關性分析

血清HIF-1α水平與nSBP和nDBP水平呈正相關（r=0.742和0.761，P=0.009和0.005）；血清VEGF水平與nSBP和nDBP水平呈正相關（r=0.702和0.711，P=0.002和 0.009）。

表1 兩組臨床資料比較

表2 OSAHS患者不同程度HIF-1α、VEGF水平比較

3 討論

大量臨床研究結果證實，OSAHS患者體內的炎癥因子水平高于健康人群。相關系統評價結果也證實，與對照組比較，OSAHS患者的多項炎癥因子水平均有不同程度增高[5-6]。此外，大規模前瞻性隊列研究結果提示，炎癥貫穿高血壓發生、發展的整個過程，炎癥因子可作為高血壓的獨立預測因素[7]。

有研究顯示，OSAHS患者夜間反復發作的低氧狀態可導致持續性氧化應激及炎癥激活，細胞合成的HIF-1α持續增加，并進一步誘導VEGF生成增多及其受體的高表達，繼而導致異常新生血管形成，促進動脈粥樣硬化的進展和高血壓的發生、發展[8-9]。表明OSAHS患者夜間血壓升高可能與HIF-1α、VEGF增加有關。

中國阻塞性睡眠呼吸暫停相關性高血壓臨床診斷和治療專家共識指出[10]，呼吸暫停相關性高血壓發生機制復雜，血壓表現呈多樣性。可表現為血壓持續升高，清晨高血壓或夜間高血壓，睡眠時血壓的水平與低氧程度有相關性。本研究顯示，即使OSAHS患者在臨床未被診斷為高血壓病，也顯示其存在24 h ABP節律異常，并以夜間血壓升高為主，表現為非杓型或反杓型的ABP節律。

綜上所述，對OSAHS患者應積極行24 h ABP檢測，并對OSAHS相關高血壓的發病機制進行深入的基礎研究。而糾正引起OSAHS的基礎疾病和針對OSAHS的病因治療能取得良好的臨床效果。

參 考 文 獻：

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[9] ZHAO Q, EGASHIRA K, INOUE S, et al. Vascular endothelial growth factor is necessary in the development of arteriosclerosis by recruiting/activating monocytes in a rat model of long-term inhibition of nitric oxide synthesis[J]. Circulation, 2002, 105(9):1110-1115.

[10] 中國醫師協會高血壓專業委員會, 中華醫學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組. 阻塞性睡眠呼吸暫停相關性高血壓臨床診斷和治療專家共識[J]. 中國實用內科雜志, 2013, 33(10): 785-789.