[摘要]目的探討重組人組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓聯合亞低溫治療急性腦梗死（ACI）病人的臨床效果及安全性。方法選取我院2015年1月-2017年4月收治的50例ACI病人，按照隨機數字表法分為試驗組和對照組，每組25例。對照組給予rt-PA靜脈溶栓治療，試驗組在此基礎上聯合局部亞低溫治療24 h。比較兩組病人臨床療效、美國國立衛生院神經功能缺損評分（NIHSS評分）、改良Rankin量表（mRS）評分及氧化應激反應、炎癥因子水平。結果試驗組和對照組臨床總有效率分別為96%和72%，差異有統計學意義（X²=4.577，P<0.05）。治療后兩組病人NIHSS評分均較治療前明顯下降，試驗組治療后7、14 d的NIHSS評分明顯低于對照組，差異具有統計學意義（t=2.132、2.612，P<0.05）。治療后3個月，試驗組mRS評分顯著低于對照組（t=8.014，P<0.05）。治療后兩組病人超氧化物歧化酶（SOD）水平明顯上升，丙二醛（MDA）、腫瘤壞死因子a（TNF-a）、白細胞介素1β（IL-1β）水平明顯下降；治療后72 h，試驗組SOD水平明顯高于對照組，MDA、TNF-a、IL-1β水平明顯低于對照組，差異具有統計學意義（t=5.446～20.203，P<0.05）。試驗組并發癥發生率和病死率分別為12%和4%，對照組分別為16%和4%，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論

rt-PA靜脈溶栓聯合亞低溫治療ACI效果顯著，可明顯降低機體氧化應激反應和炎癥因子水平，改善病人神經功能缺損情況，安全可靠，值得臨床推廣。

[關鍵詞]腦梗死；血栓溶解療法；低溫；氧化性應激；治療結果

急性腦梗死（ACI）又稱急性缺血性腦卒中，是指腦組織因缺血、低氧引起的壞死軟化導致的神經功能缺損綜合征，占全部腦卒中的60%～70%。隨著我國人口老齡化的加劇，ACI發病率逐年升高，其高死亡率、高致殘率嚴重影響著病人的健康及生活質量。相關的研究結果表明，氧化應激反應、炎癥因子在ACI的發生發展中起著重要作用。臨床上ACI的治療原則為盡早使閉塞血管再通，改善缺血區血流灌注狀態，避免神經功能缺損，治療方法包括溶栓、抗凝、抗血小板聚集等。重組人組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）是迄今為止唯一經美國食品和藥物監督管理局（FDA）批準可用于ACI靜脈溶栓治療的藥物。該藥的溶栓治療窗為發病4.5 h內，特別是在發病3 h內使用具有顯著改善預后的效果。rt-PA因具有急性腦卒中溶栓治療的A級循證醫學證據在多個國家的診療指南中得到工類推薦_5]。另外，國內外研究結果證實，亞低溫治療對腦細胞具有一定保護作用，ACI病人采用亞低溫治療有助于神經功能的恢復和預后的改善。但目前缺乏聯合應用兩種治療方法的效果和安全性的研究，故本研究觀察了rt-PA靜脈溶栓聯合亞低溫治療ACI病人的臨床療效及對氧化應激反應的影響，旨在為ACI的臨床治療提供客觀參考依據。現將結果報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取我院2016年1月-2017年4月收治的50例ACI病人，男28例，女22例；年齡為48～71歲，平均年齡（62.6±5.1）歲。納入標準：①病人均符合中華醫學會神經病學分會制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中ACI的診斷標準；②均經顱腦CT檢查除外腦出血及明顯低密度灶；③發病時間<4.5 h；④無明顯的意識障礙，血壓<24.75/13.33 kPa；⑤存在腦功能損害體征；⑥病人家屬知情同意并接受阿替普酶靜脈溶栓治療。排除標準：①近3個月內接受過大手術、合并腦外傷者或近期發生過急性心肌梗死的病人；②凝血功能異常者，或正在接受抗凝治療者，血小板計數<100x10/L；③治療前臨床癥狀已趨于好轉者，美國國立衛生院神經功能缺損評分（NIHSS評分）<6分；④存在嚴重的意識障礙考慮存在后循環梗死者，或NIHSS評分>25分者；⑤血壓過高或過低者，疑似血流動力學機制導致的腦梗死者；⑥存在嚴重的心、肝、肺、腎功能障礙及惡性腫瘤晚期者；⑦病人家屬不同意阿替普酶靜脈溶栓治療者。本研究上報醫院倫理委員會并獲得批準。按照隨機數字表法將50例ACI病人分為試驗組和對照組，每組25例，兩組病人性別、年齡、NIHSS評分等基線資料比較差異均無統計學意義（P>0.05）。

1.2治療方法

按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中的診治規范對入院后懷疑急性缺血性腦卒中病人建立綠色通道，完善溶栓前檢查（顱腦CT、血常規、凝血功能、肝腎功能等），建立靜脈溶栓通道，向病人家屬詳細介紹病情及治療方案，征得其同意后開始靜脈溶栓治療。對照組靜脈給予阿替普酶（商品名愛通立，德國勃林格殷翰公司生產，批號S20110051）0.9 mg/kg，其中15%在30 s內靜脈推注，剩余85%用1h微量泵人；溶栓后24 h復查顱腦CT，排除腦出血后給予阿司匹林腸溶片100 mg、每天1次口服。試驗組在此基礎上聯合亞低溫治療：采用HGT-200型亞低溫治療儀（長江科技實業有限公司），頭部給予降溫帽包裹，啟動降溫儀，控制水溫在6～12℃，維持體表溫度在33～35℃，持續24 h，低溫治療結束后采用遠紅外線輻射進行復溫，復溫速度為0.5℃/h，最終使病人體溫在12～20 h內恢復至36.5～37.5℃。兩組病人住院期間給予營養神經、降顱壓、控制血壓和血糖、調脂治療。

1.3觀察指標

①臨床療效：用1995年全國第四屆腦血管病學術會議制訂的標準進行療效評估，以治療后14 d的NIHSS評分結果作為判定依據。治愈：NIHSS評分降低91%～100%；顯效：NIHSS評分降低46%～90%；有效：NIHSS評分降低18%～45%；無效：NIHSS評分降低17%及以下。臨床總有效率（%）=（痊愈+顯效+有效）/總例數x100%。②NIHSS評分以及改良Rankin量表（mRS）評分：分別于治療前及治療后1、3、7、14 d對病人的神經功能進行NIHSS評分，采用mRS于治療后3個月對病人生活能力進行評分。③氧化應激反應和炎癥因子水平：分別于治療前、治療后72 h采集病人靜脈血5 mL，于EDTA抗凝管中靜置，3 000 r/min離心5 min，取上層血清于-80℃保存。超氧化物歧化酶（SOD）采用黃嘌呤氧化酶法檢測，丙二醛（MDA）采用硫代巴比妥比色法檢測，試劑盒購自陜西康立生藥業有限公司；采用ELISA法檢測腫瘤壞死因子a（TNF-a）和白細胞介素113（IL-113）水平，試劑盒購自重慶格瑞林藥業有限公司。④并發癥及病死率：記錄病人術后72h內發生顱內出血、腦再灌注損傷、肺部感染及死亡情況。

1.4統計學分析

采用SPSS 21.0軟件進行統計學分析，計數資料比較采用X²檢驗，計量資料比較采用t檢驗。

2結果

2.1兩組臨床療效比較

試驗組和對照組臨床總有效率分別為96%和72%，兩組比較差異有統計學意義（X²=4.577，P<0.05）。見表1。

2.2兩組NIHSS評分和mRS評分比較

治療后兩組病人NIHSS評分均較治療前明顯

2.3兩組氧化應激反應和炎癥因子水平比較

治療后兩組病人SOD水平明顯上升，MDA、

3討論

ACI發生后數小時至數天內是出現神經功能損害的高峰期。研究表明，缺血低氧導致的炎癥細胞激活、炎癥因子和氧化活性物質大量釋放是引起神經細胞損傷、變性與凋亡的主要原因；與此同時，神經細胞信號通路也由于上述病理過程而發生改變，加速神經細胞的凋亡，進而引起嚴重的腦損害。下降；試驗組治療后7、14 d的NIHSS評分明顯低于對照組，差異有統計學意義（t=2.132、2.612，P<0.05）。見表2。治療后3個月，試驗組mRS評分低于對照組，差異有統計學意義（t=8.014，P<0.05）；試驗組mRS評分<3分病人明顯多于對照組，差異有顯著性（X²=5.255，P<0.05）。見表3。TNF-a、IL-1J3水平明顯下降；治療后72 h，試驗組SOD水平明顯高于對照組，MDA、TNF-a、IL-1β水平均明顯低于對照組，差異均具有統計學意義（t=5.446～20.203，P<0.05）。見表4。

2.4兩組并發癥和病死率比較

試驗組并發癥發生率和病死率分別為12%和4%，對照組分別為16%和4%，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表5。

目前，腦梗死的治療是國內外研究的熱點、難點問題，超早期靜脈溶栓治療一直被認為是臨床上最有效的治療方法之一，尤其是rt-PA已成為各國腦梗死治療指南的首選靜脈溶栓藥物。但越來越多的臨床研究發現，rt-PA靜脈溶栓存在一定的顱內出血和缺血再灌注損傷，影響病人預后。有研究表明，應用低溫治療新生兒低氧缺血性腦病可以起到有效保護腦神經細胞的作用。動物實驗和臨床研究均已證實，亞低溫（33～35℃）能夠有效改善大腦皮質功能，降低腦氧代謝，保護血一腦脊液屏障，調節炎癥反應及過量遞質的大量釋放，抑制鈣超載，促進神經干細胞生長。有研究結果表明，在腦梗死急性期、亞急性期及恢復期采用亞低溫治療對神經功能的恢復具有良好的促進作用。

本文研究結果顯示，試驗組臨床總有效率明顯高于對照組，且試驗組治療后7、14 d的NIHSS評分明顯低于對照組，證實rt-PA靜脈溶栓聯合亞低溫治療可顯著改善病人神經功能缺損情況，與胡曉等的研究結果相一致。分析原因可能為：靜脈溶栓后血管再通能夠有效挽救缺血半暗帶，減少腦細胞壞死；而亞低溫能夠通過減輕腦組織水腫和炎癥反應，共同起到保護腦組織的作用。國外一項大樣本隨機對照研究表明，全身亞低溫干預能夠顯著改善大面積腦梗死的臨床預后，且不增加病人的并發癥。一項有關術中亞低溫治療蛛網膜下隙出血的薈萃分析也顯示，亞低溫能夠對病人預后起到積極作用。動物實驗研究也顯示，亞低溫治療能夠顯著縮小腦梗死模型動物的腦梗死體積。mRS評分反映了病人后期生活能力情況，評分>3分被認為是預后不良。本研究結果顯示，治療后3個月試驗組mRS評分顯著低于對照組，且試驗組mRS評分<3分的病人明顯多于對照組，說明聯合治療可顯著改善病人預后。

ACI可引發腦組織內氧自由基大量產生，進而誘導機體發生氧自由基連鎖反應。SOD是體內重要的抗氧化酶，MDA是體內活性氧自由基與細胞膜上的不飽和脂肪酸反應生成的產物，測定SOD、MDA的水平可間接反映機體氧化和抗氧化能力情況。TNF-a和IL-1β是常見的炎癥因子，在腦組織缺血低氧性損傷中發揮重要作用。本文研究結果顯示，治療后兩組病人SOD水平明顯上升，MDA、TNF-a、IL-1β水平明顯下降，治療后72 h試驗組SOD水平明顯高于對照組，MDA、TNF-a、IL-1β水平明顯低于對照組，與云永利等的研究結果一致。有研究顯示，亞低溫治療能夠明顯抑制腦缺血再灌注時氧自由基的產生，減輕腦再灌注損傷；另外，亞低溫可下調機體多種炎癥因子的表達，進而調節或抑制炎癥反應。大量針對腦缺血動物模型的研究顯示，rt-PA靜脈溶栓聯合亞低溫治療可改善大腦皮質功能，降低腦細胞耗氧量，保護血一腦脊液屏障，調節炎癥反應及神經遞質的釋放，促進神經干細胞生長等；在腦梗死缺血早期采用亞低溫治療可延長溶栓治療時間窗。

雖然本研究結果顯示rt-PA靜脈溶栓聯合亞低溫治療相比于單純rt-PA靜脈溶栓治療ACI效果更佳，但本研究仍存在如下缺陷：①樣本量不足，實驗結果科學性有限，后期需大樣本隨機對照研究進一步證實此結論；②對于亞低溫治療的時間長短尚無研究，有研究顯示rt-PA靜脈溶栓聯合亞低溫治療12 h也具有可靠療效。

綜上所述，rt-PA靜脈溶栓聯合亞低溫治療ACI效果顯著，可明顯降低機體氧化應激反應和炎癥因子水平，改善病人神經功能缺損情況，安全可靠，值得臨床推廣。