非小細胞肺癌靶向治療效果評價標準的研究進展

[摘要]腫瘤治療效果評價標準在肺癌臨床實踐以及藥物臨床試驗中起到“標尺”作用，傳統評價標準適用于放化療，其腫瘤退縮模式遵循指數殺傷規律。而新型靶向藥物作用于特定基因位點，阻斷腫瘤細胞信號傳導通路，抑制腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移，其毒性小、腫瘤變化不明顯?；蛲蛔冃头切〖毎伟┌邢蛑委熜Ч黠@，其治療作用機制不同，腫瘤退縮模式不同，選擇適當標準對其療效進行客觀、有效的評價，對正確選擇藥物、及時更換治療方案有指導意義。

[關鍵詞]癌，非小細胞肺；分子靶向治療；實體腫瘤療效評價標準；綜述

肺癌病死率居全球惡性腫瘤首位，其中非小細胞肺癌（NSCLC）占85%，而中晚期者占70%～80%。傳統全身治療方法——化療因“毒副作用大、療效欠佳”已進入發展瓶頸期。近年來，作用于NSCLC表皮生長因子受體（EGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）因“高療效、低毒性”優勢占重要地位。驅動基因指導下的分子靶向治療，是以腫瘤細胞所具有的特異性分子為研究靶點，利用相對應的分子靶向藥物特異性阻斷其下游信號傳導通路，從分子水平逆轉腫瘤細胞的惡性生物學行為，以達到抑制腫瘤生長的目的。與傳統化療相比，靶向治療后腫瘤退縮方式不同，如何客觀、準確評價其療效，對新藥研發、臨床醫師及時更換治療方案，具有重要意義。近年來，隨著醫學影像技術發展及靶向治療臨床經驗的積累，人們開始探索適合于靶向治療效果的評價標準，如伊馬替尼治療轉移性胃腸間質瘤的CHOI標準，多靶點藥物治療腎透明細胞癌的MASS標準。本文回顧不同療效評價標準在NSCLC靶向治療效果評價中的應用，對比分析其特點以供參考。

1傳統實體瘤測量方法及評價標準

1.1 WHO評價標準

1979年頒布的WHO標準以治療前后腫瘤最長徑乘積變化作為評價指標，療效分為：疾病進展（PD）、疾病穩定（SD）、部分緩解（PR）、完全緩解（CR）。該標準普遍應用于實體腫瘤療效評價以及臨床試驗中，但其在可評估病灶及數目等方面未予明確規定，導致研究者間測量結果差異大。

1.2RECIST 1.0

在WHO評價標準基礎上制定的RECIST1.0標準于2000年正式頒布，該標準沿用WHO標準的評價級別分類，認為在標準球形腫瘤中，平面單徑變化程度更接近于細胞對數殺傷模式，因此以包塊最大徑作為腫瘤負荷評價指標。GURLAND等研究證實，腫瘤最大長徑與垂直最大徑、不同形狀的腫瘤表面及腫瘤周長存在良好的相關性。SPEARS證實，只有在腫瘤長徑大于其2倍短徑時，采用長徑評估腫瘤大小的算法才會不準確。該標準將病灶分為可測量病灶和不可測量病灶，并規定靶病灶數目（靶病灶每個臟器≤5個，每例≤10個）。與WHO標準相比，單徑一維測量法以及明確的靶病灶和數目，使得RECIST 1.0操作簡單，研究者間測量評估結果可重復性也明顯改善。研究表明，NSCLC靶向治療效果評價中RECIST 1.0觀察者問測量結果一致性優于WHO標準。

1.3RECIST 1.1

隨著醫學技術的發展和臨床經驗的積累，醫學研究者進一步完善了RECIST標準，并于2009年發表RECIST 1.1（修訂版）。該標準提出：①淋巴結（最長短軸>15 mm）為可測量病灶；②減少了靶病灶數目（最多5個且每個器官最多2個）；③PD新標準（靶病灶最大長徑總和增加≥20%，同時其長徑總和增加≥5 mm，或PET/CT發現新病灶）。NISHINO等評價70例基因突變NSCLC病人應用表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療效果，通過對比RECIST兩個版本，發現RECIST 1.1的靶病灶數目較RECIST 1.0明顯下降，而腫瘤最初變化比例的測量結果兩標準間具有良好相關性，最佳療效評估結果兩者一致性較好。雖然RECIST 1.1判斷PD要求病灶長徑至少5 mm的絕對增長，并應用PET/CT追蹤新病灶，但僅僅改變了25%病人的疾病進展時間，此差異可考慮為測量誤差造成。由于RECIST 1.1提供了等效的療效評價結果，且減少了靶病灶數目，臨床操作更簡便、省時。因此，該標準目前在實體瘤療效評價標準中仍占據主導地位。

傳統療效評價標準，最初是應用于對腫瘤細胞具對數殺傷作用的細胞毒性化療藥物；但今天的靶向藥物更多的是從分子水平干擾細胞的信號傳導從而抑制腫瘤細胞生長，其目的是實現疾病長期穩定而不是腫瘤縮小。腫瘤無明顯進展可能與新型靶向藥物良好預后相關，即使不表現出傳統標準評估的PR或CR。靶向治療初期效果好，腫瘤體積縮小明顯，后期體積變化緩慢。因此，基于直徑變化為腫瘤負荷指標的傳統標準可能低估靶向治療效果。另一方面，EGFR基因突變NSCLC病人，RECIST標準評價為PD并非靶向治療終止依據，因為在緩慢進展的過程中一些腫瘤細胞仍然對EGFR-TKI敏感，臨床醫師在RECIST-PD時可考慮繼續給予靶向治療。NSCLC靶向治療耐藥進展臨床模式分為：緩慢進展、快速進展及局部進展。對無癥狀的緩慢進展者建議繼續TKI治療；而原發病灶穩定、局部進展病人建議繼續TKI，并針對局部進展施以局部治療。因此，傳統療效評價標準不能準確反映新型靶向藥物作用模式，不能客觀、及時反映基因突變者對靶向藥物的有效反應及疾病進展，不能準確指導臨床醫師對NSCLC病人靶向治療管理，并不適用NSCLC靶向治療療效評價。在耐藥進展模型中，YANG等將咳嗽、血痰、胸痛、氣促、發熱以及轉移病灶引起相關癥狀量化為無癥狀、治療后癥狀穩定、惡化或出現新癥狀，并證明其影響病人生存。胃腸間質瘤的CHOI標準首次提及病人癥狀評估，但癥狀主觀性大，評估可重復性差，NSCLC靶向治療評估新標準中是否納入癥狀評估引發爭議。

2基于代謝功能水平的療效評價標準

2.1EORTC標準

隨著醫學分子影像技術的發展，PET/CT已廣泛應用于肺癌診斷、分期及療效監測中。1999年發布的EORTC標準是以F-FDG作為示蹤劑，通過分子成像的腫瘤代謝定量對療效進行評估。治療后腫瘤細胞葡萄糖代謝會發生改變，其變化與腫瘤細胞數量相關。因此，病灶對F-FDG攝取率（SUV）是該標準的療效評價指標。療效分為：完全代謝緩解（CMR）、部分代謝緩解（PMR）、代謝惡化（PMD）和代謝無變化（SMD）。但該標準在實踐應用中存在如下不足。①靶病灶不明確：未明確選取原則及數目。②療效評價參數SUVmax的準確性差：總體質量對SUV進行校正，重復性差、變異性大；受部分容積效應影響，病灶越小誤差越大。另外，SUV還受血糖濃度、F-FDG注射量及吸收時間等因素的影響。③無參考本底。④對F-FDG PET采集和圖像處理缺乏嚴格的定量化要求。

2.2PECIST標準

2009年，WAHL等提出實體瘤療效PET評估標準1.0版——PERCIST標準，其沿用了EORTC標準評價的結果分類，并在許多方面提出改進。①病灶對F-FDG攝取測量：采用病灶感興趣區（ROD域峰值替代傳統的最大值或平均值。峰值是在1.2cm直徑球體內獲得1cm3最高值。②評價參數：SUL是應用去脂體質量（LBM）對SUV的校正值，提高了參數穩定性。③可測量基線靶病灶：攝取值最高的單個腫瘤病灶，其SULpeak>1.5x（肝臟SULmean+2倍標準差）（本底區：正常肝臟右下葉勾畫3 cm ROI，不包含大血管）；如肝臟有疾病，基線靶病灶SULpeak>2.0x血池SULmean（本底區：降主動脈勾畫1 cm ROD。④靶病灶數目：按病灶大小與可重復測量原則選?。ò胁≡睢?個/臟器，≤10個/例）。⑤新增指標：糖酵解總量（TLG），并規定無SUL下降時，靶病灶TLG體積增加75%便可以評價為PMD。

有研究顯示，由于葡萄糖轉運蛋白從細胞膜轉移到細胞質內，應用吉非替尼后EGFR突變的H3255細胞系內F-FDG在2 h內會出現下降。這是磚F-FDG PET/CT用于評估NSCLC靶向治療（尤其是基因突變型）療效反應的分子理論基礎，其作用在臨床試驗中也需要進一步證實。TA-KAHASHI等應用EORTC標準行療效評估，發現吉非替尼用藥2 d后SUVmax下降大于基線20%者PFS更長。ZENDER等研究結果顯示，早期代謝有反應者（1周后SUVpeak下降≥30%）有更長PFS和OS。一項前瞻性研究結果顯示，2周后按PERCIST標準獲PMD者較CMR+PMR+SMD者具顯著縮短的PFS和OS。以上研究均證實，PET/CT可早期準確預測NSCLC靶向治療效果，但各研究者所選取隨訪時間及SUV臨界值有所不同。TISEO等研究顯示，2d后按EORTC標準獲PMD者在45～60 d后RECIST標準評價病情均進展。PURANIK等應用RECIST 1.1標準及EORTC標準對31例吉非替尼治療的晚期NSCLC病人進行療效評價，4～6周后26例得出一致評價結果，5例結果不一致，其中按EORTC標準2例為PMD、3例為PMR，而按RECIST 1.1標準均為SD；2個月后對不一致者再次進行療效評價，2例PMD證實為PD，3例SD證實為PR。由此可見，基于解剖變化的CT圖像滯后于PET提供的腫瘤代謝反應，PET/CT可早期準確預測靶向治療的有效反應與疾病進展過程。

PET/CT從分子水平反映腫瘤細胞代謝水平，將高分辨率CT圖像和高靈敏度PET圖像有機融合于一體，具有指導NSCLC靶向治療的潛在臨床價值。盡管PET/CT可早期準確預測靶向治療效果，但大多數研究是基于臨床因素選擇病人，而不是針對基因突變者，即便研究對象已行基因檢測，但突變者僅占少數。指南推薦NSCLC病人在考慮應用EGFR-TKI時行基因檢測，因此，研究PET/CT對NSCLC靶向治療的效果評估應基于基因突變者。另外，受個體差異、設備儀器及操作誤差等因素影響，不同研究中心SUV值差異大，要在NSCLC靶向治療臨床實踐中制定如淋巴瘤DEAUVILLE共識的標準仍需不斷探索和大量研究。

3新評估標準（NRC）

靶向治療后NSCLC包塊經CT成像后不僅會有大小變化，還會表現出不同形態變化。其中磨玻璃樣陰影的范圍可作為肺腺癌的預后參考指標，然而，即使是非常有效的化療，肺癌實體包塊中磨玻璃樣陰影也不會有明顯的大小變化，而僅僅只是形態變化，因為空洞的形成也可作為血管內皮抑制劑聯合化療的一種療效反應。考慮到靶向治療中腫瘤組成成分（實體部分以及磨玻璃樣陰影）變化和空洞形成，以及與腫瘤壞死及囊性病變相關CT值的下降，LEE等在2011年提出采用NRC對NSCLC靶向治療進行效果評價，該標準能夠準確反映目標病灶及新發病變的形態特征，較傳統RECIST標準更能準確評估病情變化。

該標準提出腫瘤實體部分與毛玻璃樣陰影的組成特點、空洞形成以及CT值的變化，尚沒有與之對應明確的生物學及組織病理學理論支持。用于評估病理反應（出血、壞死）CT值15%臨界值的選取僅僅是參考CHOI標準，尚無有關肺癌的明確標準，因此限制了NRC標準的應用。但該標準考慮到靶向治療后腫瘤的空洞變化，彌補了RECIST標準選用腫瘤單一平面最大徑為腫瘤負荷指標的不足，為新標準創建提供參考。

4展望

由于廣泛的實用性及適用性，RECIST 1.1標準仍是目前腫瘤療效評價的“標尺”。在過去10年里，先進的影像學技術已經為我們提供了新的成像參數來評估腫瘤體積、血流灌注以及葡萄糖代謝水平，如磁共振彌散加權像（DW-MRI）的表面彌散系數（ADC）、PET/CT的腫瘤代謝體積（MTV）等參數具有潛在療效預測作用。隨著臨床經驗的積累及醫學技術的發展，相信人們會將各種成像參數和癥狀評分結合起來，創建新的療效評價系統，實現NSCLC個體化管理。