高爾基體蛋白73在肝癌中診斷價值的研究進展

[摘要]我國是全球肝癌發病率最高的國家。甲胎蛋白是國內外廣泛應用的肝癌腫瘤標志物，然而其敏感性不高，尤其在疾病早期診斷方面仍有缺陷。高爾基體蛋白73是近年來研究較多的肝癌腫瘤標志物，盡管其生物學功能以及上調機制仍不明確，但顯示出較好的診斷性能。本文就其在肝癌中診斷價值的研究進展進行綜述。

[關鍵詞]肝腫瘤；高爾基體蛋白73；診斷；綜述

我國是全球肝癌發病率最高的國家。原發性肝癌惡性程度高，早期癥狀不明顯，大多數病人就診時已經是中晚期，療效很差，故早期發現肝癌具有重要的意義。血清甲胎蛋白（AFP）是國內目前應用最廣的肝癌腫瘤標志物，但其敏感性和特異性不能令人滿意，有30%～40%的肝癌病人AFP呈陰性，且AFP在妊娠、活動性肝病、生殖胚胎性瘤等情況下可呈假陽性。因此，研究新型的肝癌腫瘤標志物意義重大。近年來國內外學者發現多種腫瘤標志物，其中高爾基體蛋白73（GP73）以其較高的應用價值引起廣泛關注。本文就GP73在肝癌中診斷價值的研究進展作一綜述。

1GP73概述

GP73為KLADNEY等在2000年發現的整合在高爾基體上的跨膜糖蛋白，在人體許多組織上皮細胞中都有表達。在正常人的肝臟中，GP73僅在膽管上皮細胞中表達，在肝細胞中幾乎檢測不到。BACHERT等研究表明，GP73位于高爾基體上，肝臟疾病致肝臟細胞損傷，使GP73被水解，形成小的分泌型GP73，進入血液循環，令血清中GP73水平升高。該研究為GP73作為血清學肝病標志物奠定了基礎。關于GP73的生物學功能以及在肝病中升高的機制目前還不明確。IBRAHIM等認為，血清中GP73的升高可能與肝炎病毒入侵有關。有作者認為，GP73可能是宿主細胞抗病毒反應中的一部分，并可能有限制病毒的毒性或復制的作用。齊育英等研究表明，GP73的上調可能是因為急性肝細胞損傷觸發或慢性肝臟組織重構和纖維化導致的，與BACHERT等的觀點相符。TIAN等研究顯示，肝臟大部分切除術后GP73水平較術前上升，推測升高原因可能與肝臟受損傷有關。

2 GP73在肝癌中的診斷價值

2005年，MARREO等研究結果顯示，肝癌組病人血清GP73水平高于肝硬化組和正常對照組，肯定了GP73在肝癌早期診斷中的意義。LIU等比較了慢性肝炎組、肝硬化組、肝癌組與健康對照組的血清GP73水平，結果顯示，隨著肝臟疾病的進展，GP73水平明顯升高，因而認為GP73可作為監測肝臟疾病進展的血清標志物。TIAN等比較了病毒性肝炎導致的肝癌和非病毒原因肝癌病人的血清GP73水平，結果顯示兩者之間差距不大。MOROTA等研究顯示，肝癌組和肝硬化組的GP73水平高于慢性肝炎組，但肝癌組與肝硬化組之間差異無顯著性，認為血清GP73水平對肝硬化診斷的意義更大，可將GP73作為檢測肝癌危險因素之一即肝硬化的可靠指標。MAO等研究顯示，乙型肝炎病毒攜帶者及肝硬化、肝臟良性病變病人血清GP73水平均有升高，但遠不及肝癌病人升高幅度大。SHI等通過對GP73蛋白及mRNA進行ROC曲線分析得出結論，GP73的診斷效能甚至優于AFP。目前GP73已被列入我國原發性肝癌診療規范中，其在肝癌診斷方面的價值已獲得肯定。因其在肝癌檢測方面良好的特異度及靈敏度，近年來許多研究者著力分析了GP73在肝癌診斷中的作用。ZHOU等對149篇文獻的薈萃分析表明，GP73作為診斷肝癌的一項獨立指標，在診斷靈敏度及特異度方面可以與AFP相媲美。然而，GP73和AFP聯合診斷肝癌的價值仍需進一步研究。ZHANG等的研究顯示，AFP陰性的肝癌病人血清GP73水平仍可以有不同程度的升高，認為GP73在彌補AFP診斷肝癌敏感性方面有一定意義。

3問題與展望

雖然許多研究肯定了GP73在肝癌診斷中的價值，但目前要將GP73作為肝癌的標志物廣泛應用，仍然存在許多問題。首先就是GP73的作用機制及生物學功能尚無定論。再者，有研究表明，雖然肝病組病人GP73水平要遠高于非肝病組及正常對照組，但是各種肝病之間的水平差異并不大，肝癌組水平較非肝癌肝病組無明顯升高，由此認為GP73對于區分肝臟疾病與非肝臟疾病價值大，而對肝癌診斷無明顯特異性。YAMAMOTO等的研究得出相似結論，GP73在多種肝病如病毒性肝炎、乙醇性肝病和自身免疫性肝炎中的表達均有升高，GP73表達增加是肝臟細胞對多種肝臟疾病誘因的共同反應，不利于肝癌的鑒別診斷。GP73在其他肝臟疾病中的表達以及不同肝臟疾病間的含量差異還需要大樣本深入研究。另外，MAO等研究顯示，GP73水平在手術切除肝癌病灶后降低，腫瘤復發時升高，由此認為GP73可作為肝癌術后復發的檢測指標，GP73水平與腫瘤的大小及組織學分化無明顯關系。然而YAMAMOTO等研究顯示，GP73水平在肝癌切除手術前后無明顯變化，其表達與腫瘤大小、血管侵襲、轉移以及分化無明顯相關性。還有研究表明，GP73水平在肝大部分切除術后非但不降低反而還升高，考慮可能與肝臟受損有關。故GP73在腫瘤大小、分級、侵襲、轉移、復發及預后方面的意義仍待進一步研究。

目前應用較廣泛的測定GP73水平的方法是酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法，已經有成品化試劑盒廣泛應用。現有研究者利用細胞融合技術成功制備出了GP73單克隆抗體，為研發更有檢測價值的ELISA試劑盒提供了有利的技術支持。但是ELISA法影響因素多，且操作繁瑣，因而探尋更簡便、便于大規模檢測的方法意義重大。除了在肝癌診斷方面的意義，近來有研究發現GP73水平與病毒復制量有關，HBeAg陽性慢性肝炎組GP73水平高于健康對照組和HBeAg陰性慢性肝炎組。而HBeAg轉陰是乙型肝炎治療的關鍵點之一，故GP73在此方面有潛在應用價值。

總之，GP73是具有應用前景的指標，近年來各項技術的發展為其廣泛應用帶來了便利。雖然有許多問題亟待解決，但經過各方面的努力，相信在不久的將來，GP73將會作為一項極為重要的指標被應用于臨床診斷及各項研究。