根治性手術可使Ⅳ期膽囊癌患者獲益*

孟強勞 耿智敏 姚春和 王林 陳晨 李文智 陶杰

(1.西安交通大學第一附屬醫院肝膽外科，陜西 西安 710061； 2.延安大學咸陽醫院肝膽外科，陜西 咸陽 712000)

膽囊癌是膽道系統最常見的惡性腫瘤,惡性程度高，早期診斷困難[1]，大多數患者初次就診時已進展至晚期[2-4], ⅣA期患者5年生存率僅為4%，ⅣB期患者則低至2%[5]。根治性手術切除仍然是提高膽囊癌患者生存率的最主要治療手段[6]，但對于Ⅳ期患者而言，第7版AJCC分期認為不宜手術切除[5]。近年來隨著擴大根治術如肝胰十二指腸切除(hepatopancreatoduodenectomy,HPD)及擴大淋巴結清掃術的普及，Ⅳ期患者獲得了更多根治性手術的機會[7-10]，但對于R0切除是否可改善N2淋巴結陽性患者的預后仍存在爭議[11-12]；有研究者表明擴大淋巴結切除并不能使此類患者獲益[13-14]。此外，由于HPD手術術后并發癥及死亡率較高，一些文獻報道認為此類手術不應常規實施[15-16]。本文通過回顧性分析285例Ⅳ期膽囊癌患者的臨床、病理特征、手術方式和術后存活時間，研究與預后相關的因素并確定可從R0切除獲益的Ⅳ期膽囊癌亞人群。

1 材料與方法

1.1 病例資料 納入2008年1月～2012年12月在西安交通大學第一附屬醫院及延安大學咸陽醫院接受手術治療的285例Ⅳ期膽囊癌患者。分別收集性別、年齡、癥狀、影像學檢查(腹部B超，CT，MRI)，血清腫瘤標記物(CA-125，CA19-9，CEA)，手術方式及其他手術相關資料。依據2010版世界衛生組織(WHO)定義重新對患者病理和診斷進行分類整理[17]。同時根據AJCC發布的7版TNM分期系統對患者進行評估[18]。該項研究得到西安交通大學第一附屬醫院倫理委員會及延安大學咸陽醫院倫理委員會批準。

1.2 手術方式 根據開腹探查結果、術中快速冰凍和患者意愿選擇手術方式。根治性手術：對N2+患者行擴大的淋巴結清掃術；對伴有相鄰器官(膽道，結腸，十二指腸，肝和胃)浸潤的患者實行擴大根治術(HPD，右半肝切除術，胃大部切除術)和淋巴結清掃術；姑息性切除：對有多發轉移病灶、腫瘤廣泛浸潤難以完整切除、全身狀況較差或拒絕根治性切除治療的患者，根據狀況選擇適當的姑息性手術治療。手術后30天內或本次住院期間死亡的人數歸入術后死亡人群。詳細病例資料見表1。

表1 R0及R1/2切除患者的臨床病理資料[n×(10-2)]Table 1 Detailed clinical and pathological data for patients with stage iv gallbladder cancer in relation to r0 or r1/2 resection

1.3 隨訪 術后第1、3、6和12個月分別隨訪，隨后一年一次隨訪，末次隨訪日期為2016年9月。

2 結果

2.1 人口統計學資料 研究時間范圍內IV膽囊癌患者共285例，其中男性83例，女性202例，平均年齡61.6歲(36～87歲)。

2.2 臨床資料 出現黃疸的患者共91人(31.9%)，161(56.5%)例合并有膽囊結石，22(7.7%)例患有糖尿病，54(18.9%)例合并高血壓病。部分患者術前行血清腫瘤標志物檢測，其中CA19-9陽性率為70.9%(124/175),CA-125為59.1%(91/154)，CEA為43.7%(80/183)。

2.3 病理資料 有明確病理資料的病例共164份，大部分腫瘤呈浸潤者型(76.2%，125/164)。主要病理類型為腺癌(82.6%，236/285),并且大多數分化程度較差，II-III級分化占96.8%(276/285)。T1、T3和T4期患者分別為1、127和157例。淋巴結狀態：N0患者8人，N1+患者125人，N2+患者152人。121例出現遠處轉移。根據AJCC第7版TNM分期系統，ⅣA期和ⅣB期患者分別為69和216人。

2.4 手術治療 行手術治療的患者中，44例達到R0切除，包括1例T1N2M0,26例T3N2M0,2例T4N0M0, 7例T4N1M0,3例T4N2M0,1例T3N0M1,2例T3N1M1,T3N2M1和T4N0M1各1例。5例M1患者中，1例為右腹壁孤立轉移灶，4例為右半肝孤立轉移灶。44例R0切除中包括12例HPD手術，4例右半肝切除，3例胃大部分切除，25例膽囊切除、肝4b+5段切除和擴大淋巴結清掃術(圖1)。其余的241例患者實施姑息性手術治療,包括姑息性膽囊切除58例，膽囊切除+膽道外引流術126例，膽囊切除+膽腸吻合術6例，經皮穿刺膽道引流術19例，剖腹探查術19例，胃腸吻合術9例和膽道外引流4例，見表1。

圖1 R0切除的IV期膽囊癌患者Figure 1 R0 resection for patients with stage IV gallbladder carcinoma注：A.T4N1M0患者行肝胰十二指腸切除；B.T3N2M0患者行擴大區域淋巴結清掃

2.5 生存分析 229例患者(80.4%)得到有效隨訪，中位隨訪時間6.0個月(1～48個月)。30天死亡率為4.6%。死亡原因為肝功能衰竭4例，腹腔積血2例，敗血癥3例，急性心肌梗死1例，急性肺栓塞1例和重癥肺炎2例。總體1、2和3年總生存率分別為7.9%，2.2%和0.8%，中位生存時間(mean survival time，MST)3.0個月。單因素分析顯示對行手術切除的IV期患者，年齡，病理學分級，有無遠處轉移和手術切緣對患者的生存有明顯影響，多因素分析確定年齡>65歲，遠處轉移，切緣R1/2或R0是膽囊癌預后的獨立危險因素(表2)。

達到R0切緣的IV期患者1、2和3年總生存率分別為22.9%、11、4%和7.6%，MST為6.0個月。生存率高于切緣為R1/2的患者(5.2%、0.5%和0.5%，MST：2.7個月)(P<0.001)(圖2)，而30天死亡率和手術并發癥比較差異無統計學意義(表1)。

圖2 R0和R1/2切緣患者總的生存曲線Figure 2 Overall survival curve of stage IV GBC patients

項目單因素分析多因素分析平均生存時間(月)1年生存率(×10-2)2年生存率(×10-2)3年生存率(×10-2)P相對危險度(RR)P95%CI黃疸 無37525190962 有3881515病理分化 高500000171 中4843216162602260740～3574 低2791616218400510997～4785性別 男3582900875 女3881919年齡(歲) <50486341700111 50?6531022424110605340805～1519 >6523000175000071169～2619T分期 T1未及100未及未及0071 T357210NR T426762315N分期 N082861431430056 N13102100 N227482424M分期 M0431173929<00011 M12030001855<00011402～2455手術 R0622911476<00011 R1/227520505179500041200～2687病理類型 腺癌38016080316 非腺癌3714848CA19?9 陽性267810未及0453 陰性31194824CA12?5 陽性37525未及0651 陰性2310400CEA 陽性27981200896 陰性278829未及

44例手術切緣為R0的患者中包括5例M1患者，1例為右腹壁孤立轉移灶，4例為右肝孤立轉移灶；其余為M0患者，包括1例T1N2M0，26例T3N2M0，2例T4N0M0，7例T4N1M0，和3例T4N2M0；其中胰十二指腸后淋巴結陽性患者18例，腹腔動脈淋巴結陽性21例和腹主動脈旁淋巴結陽性2例。在ⅣA期患者中，R0切除可明顯改善預后(R0切除患者1、2和3年總生存率分別為37.5%，12.5%和0%；R1/2切緣1、2和3年生存率分別為13.3%，2.2%和2.2%；R0切緣MST為11.0個月，R1切緣MST為4個月，P=0.038)；同時在無遠處轉移的ⅣB期患者中R0切除組預后同樣顯著高于R1/2切除組(R0切除組1、2和3年生存率分別為21.7%，13.0%和13.0%，R1/2切除組1、2和3年生存率分別為1.9%，0%和0%；R0切緣組MST為6.0個月，R1/2切緣組為3.0個月，P=0.004)(圖3)。

圖3 IV期患者亞組分析Figure 3 Survival curves for subgroups patients注：A.T4N1M0從R0切緣中獲益(P=0.040)；B.T1-4N2M0患者R0切除同樣可改善預后(P=0.016)

3 討論

膽囊癌侵襲性強，預后極差[19]。TNM分期是膽囊癌術后患者最重要的預后因素[20]。一般認為Ⅳ期患者已無法行手術切除[5]，但已有許多臨床研究支持對晚期膽囊癌患者進行更為激進的外科手術治療[21-22]。Kang等[22]的研究指出，對Ⅳ期膽囊癌患者行根治性手術治療可延長患者生存時間；Christina等[23]進一步證實了這一結論，認為只要病變在局部并且可以達到R0切緣，就可以在Ⅳ患者中實行根治性手術。來自日本的研究也認為如果腫瘤相對較局限，并經過嚴格篩選，即使病灶較大并已侵及到相鄰臟器的情況下，Ⅳ期患者行根治手術切除后仍有望獲得長期生存[14-21]。然而手術并發癥和死亡率的增加阻礙了這些激進的手術方式作為標準的膽囊癌治療方法[24]；同樣源自日本的大宗數據研究則不支持在Ⅳ期患者中行激進的手術切除[25]，甚至有研究指出，對于Ⅳ期患者，根治性手術并能改善預后[26]。而我們的研究結果顯示，切緣為R0的患者1、3和5年生存率明顯高于切緣為R1/2的(P<0.001)，且兩組患者在手術并發癥發生率和死亡率上比較差異并無統計學意義。

根據第7版AJCC指南，T4期患者通常認為無法手術切除而應該進行姑息性治療[27]，Groot等[28]聲稱T4期膽囊癌患者從手術切除中獲益的可能性不大。然而，目前對于進展期膽囊癌不可切除的因素尚未有共識[29]，近期相關報道已經表明在進展期膽囊癌中行根治性手術切除加動脈切除重建術，或擴大的右三葉切除術和HPD可以改善患者的預后[16-29]。在手術切緣能夠達到R0的情況下，對T4期患者進行根治性手術切除正被逐漸接受[30]。Nishio等[31]的研究結果認為，侵犯到肝外膽管的膽囊癌同樣具有根治性切除的價值；Anil等[32]指出膽囊癌即使出現十二指腸浸潤并不表示無法手術切除。在我們的研究中，IVA期患者中R0切除可改善患者預后，證實了無遠處和第二站淋巴結轉移的T4期患者，即使在腫瘤已侵犯臨近器官，同樣適合實施更為激進的手術治療。

膽囊癌淋巴結轉移率極高，在T4期腫瘤患者中可高達80%[33-37]，而淋巴結轉移一直是膽囊癌患者最重要的生存預測因素[37-40]。Birnbaum等[30]認為N分期而并非是T分期可作為進展期膽囊癌的獨立預后危險因素。根據7版AJCC膽囊癌TNM分期系統，淋巴結分為肝門部淋巴結(N1)和其他區域淋巴結(N2)，有N2轉移的患者被歸于IVB期[41]。在本研究中，IV期患者96.8%有淋巴結轉移，53.3%出現N2轉移。有研究稱出現肝、肺、骨、腹膜和遠處淋巴結轉移(主動脈旁或腹外的淋巴結)的晚期膽囊癌患者通常認為不適宜進行激進的根治性手術治療[42-44]，同樣伴有N2轉移的患者人從手術切除中受益的可能性亦不大[19,43,45]，擴大的淋巴結清掃未讓這些患者生存得到明顯改善，伴有N2轉移而無遠處轉移患者的術后生存率和出現遠處轉移的患者一樣差，因此不提倡對N2常規進行擴大的淋巴結清掃[13-14,28,47-48]。然而，目前仍沒有關于N2+膽囊癌手術切除治療指征的共識。一些研究表明手術切除能夠提高N2+膽囊癌患者預后[49-50]。對伴有腹主動脈旁淋巴結轉移的膽囊癌患者進行根治性切除可延長術后生存時間[49]。在我們的研究中，31例出現N2+的IVB期患者達到R0切除，較R1/2切除此類患者預后明顯改善，其中大部分患者N2+淋巴結多局限在胰十二指腸后淋巴結和腹腔動脈淋巴結，表明在N2受侵的患者中也可以考慮行R0切除，至少在部分經過嚴格篩選的患者中可以實施。

4 結論

本研究結果顯示，經手術治療的Ⅳ期膽囊癌患者年齡>65歲，遠處轉移，切緣R1/2為影響膽囊癌預后的獨立危險因素。在ⅣA期及無遠處轉移的IVB期患者中R0切除可明確改善患者預后，證實N2轉移并不妨礙實施根治性手術切除，在嚴格術前評估后，Ⅳ期膽囊癌患者可以考慮行根治性切除以改善患者預后。

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