由諾欣妥專利無效來看聯合用藥型技術的專利布局

王菲

諾欣妥（LCZ696，沙庫巴曲纈沙坦鈉片）是諾華公司開發的用于射血分數降低的慢性心力衰竭的組合藥物，為沙庫巴曲（sacubitril）和纈沙坦（valsartan）以1：1比例形成的三鈉半五水超分子絡合物1的口服制劑。該藥物于2015年7月獲FDA批準上市，有分析機構預測其全球銷售額將高達100億美元2。如此廣闊的銷售前景，使得諾欣妥仿制藥市場成了中國藥企的競爭高地。目前，恒瑞醫藥、江蘇豪森、正大天晴、信立泰、萬邦醫藥、四環制藥、先聲藥業、復星醫藥、千金湘江藥業等10余家公司均關注過沙庫巴曲/纈沙坦（鹽）組合藥物的研制3。2018年，諾欣妥在華獲批上市不足一年的時間里，其核心專利之一ZL201110029600.7（CN102091330B），即包含（i）纈沙坦或其鹽和（ii）沙庫巴曲或其鹽的藥物組合物卻遭遇滑鐵盧，被中國專利復審委員會宣告全部無效。

藥物從上市到達銷售峰值一般需要4-8年甚至更長時間，諾欣妥于2017年7月才獲CFDA批準上市，中國市場尚未成熟鋪開，核心專利若被無效，意味著首家仿制企業將獲得絕佳的市場窗口期，誰獲得了首仿資格，誰就是潛在的市場贏家。作為原研企業的諾華公司，圍繞諾欣妥也進行了大量的專利布局，這其中又有何策略，又能為我國藥企能提供哪些借鑒？

一、諾華諾欣妥專利布局

LCZ696為沙庫巴曲（sacubitril）和纈沙坦（valsartan）以1：1比例形成的三鈉半五水超分子絡合物，該藥物用于慢性心力衰竭。FDA的Orange book共列出了6件美國專利（US7468390B2、US8101659B2、US8404744B2、US8796331B2、US8877938B2、US9388134B2），其對應兩個專利族（WO2003/059345A1和WO2007/056546A1）。WO2003/059345A1主要涉及包含沙庫巴曲和纈沙坦的藥物組合物，WO2007/056546A1則包括了沙庫巴曲和纈沙坦鈉三鈉半五水超分子絡合物。

事實上，諾華圍繞諾欣妥所進行的專利布局，遠不止這兩件。截至2018年2月諾華公司圍繞諾欣妥至少申請了23項PCT專利申請（截止2018年2月8日公開的數據）（參見圖1），布局的主題包括藥物組合物、復合物（絡合物）、制劑、沙庫巴曲類似物、沙庫巴曲鹽、其他聯合、醫藥用途以及沙庫巴曲中間體（參見圖1）。

在這些專利申請中有一部分是緊密圍繞著諾欣妥產品所構建的，例如核心專利藥物組合物（WO2003/059345A1）、沙庫巴曲和纈沙坦鈉三鈉半五水超分子絡合物（WO2007/056546A1）、超分子復合物的固體制劑（WO2009/061713A1）、諾欣妥核心適應癥心衰在機理（心房增大和/或重構）、癥狀（增加PWV和PP）、細分病種（慢性心肌收縮心衰）以及給藥方案方面的用途（WO2014029848A1、WO2017037577A1、WO2015028941A1和WO2016181284A1）。

而更多的申請則是外圍專利，這些外圍專利主要包括三類：第一類為圍繞著諾欣妥擴展患者和由此開發的新劑型，如WO2017134600A1涉及庫巴曲和纈沙坦聯合治療兒童心衰，而WO2017134597A1則涉及通用兒科給藥的迷你片，該信息反映出諾華圍繞庫巴曲和纈沙坦的組合很可能在開發兒科藥物。第二類則涉及沙庫巴曲類似物（WO2011061271A1、WO2012065956A1、WO2012065953A1、WO2014126972A1以及WO2014126979A1）及沙庫巴曲（包括結構類似物）中間體（WO2016128924A1、WO2017051326A1、WO201709843A1以及WO2018007919A1），由第二類專利中解讀出的信息為：諾華一直在優化組合藥物中的活性成分，沙庫巴曲是其主要優化的活性要素。第三類則涉及其他的替代性聯合用藥，如基于其他AT1拮抗劑與NEP抑制劑的聯合用藥（WO2006086456A2、WO2007045663A2），基于血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和另一活性物質組合（WO2007056324A2），以及ARB+NEP抑制劑+MR拮抗劑+BB的組合（WO2017006254A1）等。第三類專利似乎反映出的是諾華尋求新聯合用藥的研發探索，然而分析其專利布局的策略，可以發現也不盡然，第三類專利布局自有其特定的目的。

二、如何利用專利進行防御性公開

筆者在進行布局研究中，發現了一個與眾不同的專利（WO2007045663A2），該PCT申請除了國際公開文本WO外，沒有任何國家的同族。這與諾華公司布局的其他專利（進入多個國家和地區）策略是不同的（不包括近30個月申請的專利）。

WO2007045663A2的權利要求1請求保護一種藥物組合物，包含（i）選自坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、沙普利沙坦、他索沙坦、替米沙坦或在任何情況下藥學可接受的鹽的AT1受體拮抗劑；（ii）NEP抑制劑或其藥學可接受的鹽，和藥學可接受的載體。在權利要求2中則限定了選擇多種具體的NEP抑制劑的化合物，而在權利要求3中則具體限定了NEP抑制劑為沙庫巴曲或其鹽等化合物。仔細對比該專利與核心專利WO2003/059345A1，筆者發現兩篇專利不論在權利要求構建還是說明書描述上均十分相似，不同的僅在于該專利中聯合NEP抑制劑的AT1抑制劑為坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、沙普利沙坦、他索沙坦、替米沙坦或在任何情況下的藥學可接受的鹽，而核心專利WO2003/059345A1的AT1抑制劑為纈沙坦。

聯合用藥類藥物，例如鈣拮抗劑聯合ACEI，ARB聯合利尿劑均是將不同抗高血壓作用機理的藥物聯合使用。而諾欣妥則是將具有AT1抑制作用的纈沙坦和NEP抑制劑沙庫必曲聯合。諾欣妥如此廣闊的市場前景會吸引大量的研發者進行me-too藥物的研發，其它研發者很容易想到采用其他的AT1受體拮抗劑替代纈沙坦與NEP抑制劑聯合使用。

醫藥行業對于專利的依賴性是極強的，行政審批的鼓勵政策賦予藥品專利更大的壟斷價值，若聯合使用的me-too藥物組合不能獲得專利的保護，醫藥公司開發該項目的熱情將大打折扣，諾華公司通過WO2007045663A2進行防御性公開，其目的就在于防止他人基于更換AT1拮抗劑的思路開發類似的聯合藥物并獲得專利。諾華公司通過防御性公開增大了其它人開發有自主知識產權的me-too，me-better藥物的難度，這種行為看似是專利行為，實際則是市場的競爭行為。

然而，防御性公開也是一把雙刃劍，這種公開所提高的專利獲取的門檻不僅會針對競爭者，也會成為原研藥自己改進獲取專利權的阻礙。因此，在使用防御性公開這一策略時，需要科學地設置公開的內容，既要使其起到防御性公開的目的，又要使其不至影響自身后續研發成果獲得專利保護。

防御性公開專利申請WO2007045663A2（申請日為2006年10月17日）雖然對申請日以前的已知技術的專利獲權具有一定殺傷力，但卻難以阻止申請日之后發展起來的改進性技術。阿利沙坦酯是氯沙坦的類似物，是信立泰藥業開發的1.1類新藥，該藥物于2012年獲的新藥證書，信立泰藥業正致力于諾欣妥me-better藥物阿利沙坦酯與沙庫必曲的開發4，并申請了包括阿利沙坦酯/沙庫必曲的藥物組合物專利。此外，藥品注冊數據顯示：四川青木制藥有限公司和成都苑東藥業研制了沙庫巴曲纈沙坦鹽的新共晶體，并向CFDA申請了2.1類新藥，中國藥企已經從快速跟仿發展到仿創結合；也許未來不久中國醫藥企業會開發出效果更優的AT2抑制劑聯合NEP抑制劑的me-better復合物，走上破防立創的發展之路。

諾欣妥無效事件折射出的是知識產權強保護下，仿制藥企業對于搶仿前進行專利挑戰達成的普遍共識，同時也反映出中國藥企不斷提升的專利規則運用能力。中國醫藥企業很快會開發出效果更優的AT2抑制劑聯合NEP抑制劑的me-better復合物，走上破防立創的發展之路。那么，聯合用藥型技術又該如何進行專利布局呢？

三、聯合用藥（療法）如何布局專利

聯合用藥產品/聯合療法通常是將兩種或多種已知的藥物/療法聯合使用，實現療效的疊加或副作用的降低等效果。艾滋病治療的雞尾酒療法是典型的聯合用藥，如Atripla就是將三種抗病毒藥物依非韋倫、恩曲他濱和替諾福韋酯聯合使用來治療艾滋病，雞尾酒療法的應用可以減少單一用藥產生的抗藥性，最大限度地抑制病毒的復制，使被破壞的機體免疫功能部分甚至全部恢復，從而延緩病程進展，延長患者生命，提高生活質量5。組合藥物控制心腦血管疾病也是聯合用藥的典范， 例如輝瑞的藥物“多達一”就是將氨氯地平和阿托伐他汀鈣聯合，實現同時降血壓和降膽固醇的作用。

聯合用藥型藥物與單活性化藥的專利布局有很多相似之處，其專利布局的主題除了包括化合物、化合物晶型、化合物中間體、化合物制備方法、化合物中間體、藥物制劑、制藥用途這些常規主題外，還包括其特有的主題，如聯合使用的藥物組合物、藥包、藥盒、組合藥物以及活性成分形成的絡合物（復合物）等。

藥物組合物是最為核心的專利，專利族WO2003/059345A1的權利要求1請求保護的就是一種藥物組合物，其包含（i）AT1拮抗劑纈沙坦或其藥學可接受的鹽和（ii）NEP抑制劑或其可藥用鹽及可藥用載體。在從屬權利要求中進一步限定NEP抑制劑的種類，例如從屬權利要求3中限定了NEP抑制劑可為沙庫必曲，除了種類外，藥物組合物型專利還會對聯合使用的藥物的配比關系進行限定，例如限定AT1和NEP抑制劑的比例為1：1。事實上，諾華在WO2003/059345A1的權利要求中并未限定比例關系，也沒有在說明書中具體公開比例關系，比例關系的限定是出現在WO2007/056546A1，即1：1的比例作為發明點的特征之一出現在權利要求中。技術信息有梯度有安排的公開有利于產品核心專利的布局。除了藥物組合物外，聯合用藥型藥物的主題還常涉及藥包、藥盒，通常的撰寫方式為：一種藥盒，所述藥盒包括A活性成分和B活性成分。不論是藥物組合物也好，藥包、藥盒、組合藥物也罷，在說明書中最好都要解釋一下這些術語的范圍，如：所述A成分和B成分既可以混合在一起形成單一的給藥單元，也可分別獨立成為給藥單元，分別使用。不要小看這樣一句看似無用的話，它能夠準確且較大限度地定義保護范圍。對于“藥物組合物”這一術語，不同人有不同的理解，有人認為就是指活性A和活性B所形成的均一的不可區分的混合物，而有的人則認為藥物組合物包括了A、B分別獨立包裝形成的藥物組合。而上述那句話的解釋則避免了這種爭執，使得權利要求的范圍清楚明了。

諾欣妥藥物相比于其他聯合使用的藥物有些不同之處，即活性成分纈沙坦和沙庫必曲形成了1：1比例的三鈉半五水超分子絡合物，正因為如此，諾華圍繞該藥物還申請了復合物專利：WO2007/056646A1請求保護雙重作用的復合物，絡合物形式的復合物、超分子絡合物形式的復合物，從屬權利要求中采用了紅外光譜、X-射線粉末衍射圖譜信息進行了限定。這是比較特殊的情況，因為不是所有聯合使用的藥物都會以絡合物的形式存在，很多時候A成分和B成分在一起穩定性會下降，需要使用藥劑手段將二者分離，此時，基于穩定性考慮所采用的制劑及制劑工藝也可成分聯合用藥型專利技術的布局點。

說到諾欣妥無效案件，就繞不過一個問題，那就是聯合用藥的協同作用試驗結果的披露，CN102091330B說明書記載：纈沙坦和NEP抑制劑的組合獲得了比單獨給予纈沙坦、ACE抑制劑或NEP抑制劑所獲得的療效更高的療效并且出現的血管性水腫低于單獨給予血管肽酶抑制劑時所觀察到的血管性水腫。除此之外，說明書中還記載：醋酸脫氧皮質酮-鹽大鼠（DOCA-鹽）和自發性高血壓大鼠模型的試驗方法、給藥方案等，并斷言性地記載所獲得的結果表明本發明的組合具有意想不到的治療作用，但并未給出任何試驗數據來證實此意想不到的效果。正是因為缺乏用于證明預料不到技術效果的試驗數據，ZL201110029600.7（CN102091330B）因為常規的組合物發明不具備創造性被宣告無效。

實驗數據和結果對于證明藥物效果發揮著決定性作用，實驗結論則建立在實驗數據的統計分析結果基礎之上。專利中雖然公開了動物模型、給藥方法、每日劑量、檢測指標等實驗方法，以及實驗結論“所獲得的結果表明本發明的組合具有意料不到的治療作用”，但這些不代表實驗數據或結果。醫藥是數據依賴性極強的實驗性學科，沒有數據，便沒有真相?？陀^的實驗數據是證明完成的標志，已完成的發明的公開換得專利的保護才是公平的。因此，效果證明數據是聯合用藥型專利獲得權利的必要條件。問題在于，什么樣的效果實驗才是獲得授權的良好保障？筆者曾審查過大量的聯合藥物型專利申請，其中部分聯合用藥有著完備的實驗數據，假設現有技術并未公開活性成分A和B的組合，也沒有教導A所屬類別的藥物和B類藥物的聯合會出現協同或更優的效果，如果該專利說明書數據所代表的結果是預料不到的，如出現了1+1>2的情況，也就是我們常說的協同效果，那么聯合用藥的創造性高度較容易被認可；相反若僅是出現了1+1>1的情況，是否能被授權就要細致分析發明的構思了。

專利布局始終都不僅是如何選擇保護主題的問題，而是真正基于技術的創新與效果的大幅改進來如何進行有效保護的問題，然而，技術的演進也使得聯合用藥（療法）的專利布局需要新的策略，如近期，醫藥巨頭羅氏將攜手明星公司凱特，將CAR-T技術與其PD-1抗體聯合，雙劍合璧以治療淋巴瘤6。如何對療法與藥物的聯合進行專利保護，我們需要更多的思路。