類風濕性關節炎與干眼的相關性研究*

丁 寧，高衛萍

南京中醫藥大學，江蘇 南京 210046

干眼又稱角結膜干燥癥，是指任何原因引起的淚液質或量異常，或動力學異常導致的淚膜穩定性下降，并伴有眼部不適和(或)眼表組織損害為特征的多種疾病的總稱[1]。干眼是目前最常見的眼表疾病之一，在全球范圍內呈逐漸上升趨勢。

類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種由關節及關節組織的非感染性慢性炎癥所致，以對稱性、慢性、進行性多關節炎為主要表現的自身免疫性疾病，屬中醫學“尪痹”“歷節”等范疇，傳統觀念認為該病主要與外感和內傷等因素有關[2]。此病好發于女性且累及多器官臟器，眼部受累為RA的常見表現之一。為探討RA繼發性干眼眼表損害的臨床特點，尋求診斷RA相關性干眼的有利方法和手段，提高其防治效果，對RA患者進行眼部檢查，以分析病程、年齡、實驗室指標、中醫證型與干眼的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 資料來源于南京中醫藥大學附屬醫院江蘇省中醫院風濕免疫科2015年12月至2016年8月確診為RA的住院患者，共46例92只眼，確診為干眼患者共42例84只眼，其中男9例18眼，女33例66眼，男女比例為3∶11；平均年齡(56.10±10.65)歲；平均病程(10.87±9.45)年。所有受試者均接受干眼癥狀詢問及相關檢查。

1.2 診斷標準

1.2.1 干眼診斷標準 參照《干眼臨床診療專家共識(2013 年)》[3]：1)有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動等主觀癥狀之一和淚膜破裂時間(BUT)≤5 s或淚液分泌時間(SIT)(無表面麻醉)≤5 mm/5 min可診斷干眼；2)有干燥感、異物感、燒灼感、疲勞感、不適感、視力波動等主觀癥狀之一和5s＜BUT≤10s或5mm/5min＜SIT(無表面麻醉)≤10 mm/5 min；同時伴有角結膜熒光素染色(FL)陽性者可診斷為干眼。

1.2.2 RA診斷標準 西醫診斷符合《美國、歐盟2010類風濕關節炎分類標準》[4]，中醫辨證標準參照《中醫病證診斷療效標準》[5]擬定，包括：風濕痹阻證、寒濕痹阻證、痰瘀痹阻證、氣血兩虛證、肝腎虧虛證。

1.3 納入標準 納入：1)符合上述干眼診斷標準和RA診斷及辨證分型標準者；2)年齡18～81歲者；3)眼部未使用其他藥物治療，或使用其他藥物治療但已停藥2周以上者；4)知情同意者。

1.4 排除標準 排除：1)患有其他眼部疾病，如淚道阻塞、淚囊炎，角、結膜其他病變，嚴重沙眼，結膜瘢痕化者；2)眼科手術后6個月內；3)長期佩戴隱形眼鏡史者；4)合并心、腦血管等多器官臟器及造血系統等嚴重原發性疾病、精神病、其他自身免疫疾病者；5)妊娠或哺乳期婦女；6)懷疑或確有藥物濫用病史者。

1.5 觀察指標

1.5.1 中醫臨床癥狀分級量化評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]將臨床癥狀進行評分。主癥：眼干澀：無為0分，偶有干澀2分，常干澀不爽4分，干澀難忍6分。次癥：1)異物感：無為0分，輕微異物感1分，異物感明顯2分，異物感難忍3分；2)視物疲勞：無為0分，視物易疲勞1分，視物持續時間明顯縮短2分，視物難睜3分；3)眼紅：無為0分，偶有眼紅1分，眼持續紅2分，眼持續紅赤3分；4)燒灼感：無為0分，輕微燒灼感1分，燒灼感明顯2分，燒灼感難忍3分；5)視力波動：無為0分，視力波動時有時無1分，視力波動頻繁2分，視力波動持續3分。

1.5.2 角膜病變程度測定 FL測定：將市售熒光素鈉試紙(天津晶明新技術開發有限公司生產)滴1滴0.1 mL生理鹽水后均勻涂抹下眼瞼，瞬目后觀察角膜熒光素染色情況。將角膜病變面積劃分4等份，每等份再分為0～3分：0分無染色，1分少許點狀染色，2分介于1分和3分兩者之間較多點狀染色，3分塊狀染色。將各等份分數相加，共為12分。

1.5.3 BUT測定 測定熒光素鈉染色的淚膜形成第一個干燥斑時間，重復測3次，取平均值。

1.5.4 SIT測定 用市售淚液檢測濾紙條(天津晶明新技術開發有限公司生產)，一端5 mm處折疊放入下瞼外1/3結膜囊內，雙眼正常閉合5分鐘，從刻度處讀取濕潤長度。

1.5.5 RA相關實驗室檢查 血清抗核抗體譜包括抗SSA抗體、抗SSB抗體；類風濕因子(RF)及C反應蛋白(CRP)、血沉(ESR)的測定。

1.6 統計學方法 數據采用SPSS 21.0軟件進行統計分析，計量資料以(±s)表示，2組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，并進行線性相關分析，檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 RA繼發性干眼與RA病程、年齡相關性分析 RA繼發性干眼患者FL評分與病程呈正相關(r=0.353，P=0.000)，BUT、SIT 與病程呈負相關(r=-0.460，P=0.000；r=-2.17，P=0.006)，眼部癥狀評分與病程無相關性(r=0.910，P=0.910)。RA繼發性干眼患者BUT與年齡呈負相關(r=-0.380，P=0.000)，眼部癥狀評分與年齡呈負相關(r=-0.195，P=0.014)，FL評分、SIT與年齡無線性相關(r=-0.138，P=0.084；r=-0.016，P=0.844)。

2.2 RA繼發性干眼各指標與實驗室各指標相關性 1)RA繼發性干眼患者SIT、主觀癥狀在抗SSA抗體陽性和抗SSA抗體陰性患者中存在顯著差異(P＜0.05)，抗SSA抗體陽性患者較抗SSA抗體陰性患者SIT減少，癥狀較重，抗SSA抗體陽性患者眼部評分癥狀較抗SSA抗體陰性患者明顯。FL、BUT在抗SSA抗體陽性和抗SSA抗體陰性患者中不存在顯著差異(P＞0.05)。2)抗SSB抗體陽性患者較抗SSB抗體陰性患者SIT減少，癥狀較重，存在顯著差異(P＜0.05)，FL評分、BUT、眼部癥狀評分在抗SSB抗體陽性和抗SSB抗體陰性患者中不存在顯著差異(P＞0.05)。3)RF陽性患者FL評分較RF陰性患者高，癥狀較重，存在顯著差異(P＜0.05)，BUT、SIT、眼部癥狀評分兩者比較不存在顯著差異(P＞0.05)。4)CRP陽性患者BUT較CRP陰性患者長，癥狀較輕，存在顯著差異(P＜0.05)，FL、SIT、眼部癥狀評分兩者比較不存在顯著差異(P＞0.05)。5)ESR 陽性與陰性患者FL、BUT、SIT、主觀癥狀比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表1—5。

表1 RA繼發性干眼各指標與抗SSA抗體的相關性

表2 RA繼發性干眼各指標與抗SSB抗體的相關性

表3 RA繼發性干眼各指標與RF的相關性

表5 RA繼發性干眼各指標與ESR的相關性

2.3 RA不同中醫證型患者干眼分布情況 干眼患者42人84眼中風濕痹阻4例8眼，占9.5%；寒濕痹阻4例8眼占9.5%；濕熱痹阻7例14眼占16.7%；痰瘀痹阻8例16眼占19.0%；氣血兩虛2例4眼占4.8%；肝腎虧虛17例34眼占40.5%，見圖1。

圖1 RA繼發干眼患者中醫證型分布

2.4 不同中醫證型間RA繼發干眼各指標情況 6種中醫證型僅在BUT與眼部癥狀評分方面比較差異有統計學意義(P＜0.05)。風濕痹阻證患者BUT最長(F=3.327，P＜0.05)，肝腎虧虛證患者眼部癥狀評分最高(F=3.708，P＜0.05)，6種證型之間FL評分、SIT比較差異無統計學意義(P＞0.05)，見表6。

表6 RA不同中醫證型患者干眼各指標比較

3 討論

眼表細胞的改變、炎癥反應、細胞凋亡、性激素水平降低及神經機能障礙與干眼的發生發展相關。目前認為非感染性的免疫相關性炎癥是干眼發病機制中最關鍵的病理生理改變[7]。對于干眼分類國際尚無統一標準，目前主要按發病病因、發病機制等分類。美國國立眼科研究所1995年制定的干眼分類是目前國際上應用較多的分類方法[8]。即將干眼分為水液缺乏性干眼(ATD)和蒸發過強型干眼，其中ATD又分為Sjogren綜合征(Sjogren′s syndrome，SS)和非 SS 的 ATD，RA 引起的干眼主要為ATD。

RA是臨床上最常見的風濕免疫疾病之一，具有發病率、復發率和致殘率高的特點。RA的發病主要是免疫介導的炎癥損傷[9]。參加炎癥反應免疫物質有淋巴細胞、巨噬細胞、多種細胞因子等，而免疫炎癥反應是各類型干眼發病的共同機制[10-11]。RA干眼的發病機制也是由多種因素引起機體免疫功能異常，細胞和體液免疫反應異常而產生各種炎性介質，而淚腺組織炎癥性和破壞性病變均受這些炎性介質影響，淚腺及眼表的炎癥導致其上皮細胞損傷和凋亡，淚腺被淋巴細胞浸潤導致局部導管和腺體上皮細胞增生，淚腺進一步退化萎縮、破壞，被纖維組織代替，因此喪失分泌功能，導致淚液中水樣液及黏液的分泌減少，角膜上皮因此剝落，淚膜不穩定，以至發生干眼[12]。本研究顯示RF陽性患者的角膜熒光染色嚴重程度高于RF陰性患者。抗SSA、SSB抗體對干燥綜合征有較高的特異性，其中抗SSB抗體特異性高于抗SSA抗體，兩種抗體可存在于原發性干燥綜合征以外的結締組織病中，如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、硬皮病等。有研究發現[13]，抗SSA陽性可能是提示難治性及預后較差的RA的一個指標。抗SSA、SSB抗體陽性患者淚流量較抗SSA、SSB抗體陰性患者少，抗SSA抗體陽性患者的主觀癥狀較重，RA繼發干眼患者病程越長干眼越嚴重。

RA干眼在中醫學中并無記載，根據其臨床表現將其歸于中醫眼科學“神水將枯癥(外神水枯澀而不潤瑩)”范疇。《諸病源候論》曰：“夫五臟六腑皆有津液，通于目者為淚。”外感風熱燥邪侵襲使得氣血津液受損，熱病余熱未盡耗傷津液，濕熱蘊脾氣機不暢。五輪學說中白睛屬肺，肺陰不足白睛失養，肝腎不足虛火上炎則陰津耗損均可使氣血津液不能上榮于目，目失濡養而致干澀，淚液枯少。另一方面，津液在目化為神水，于眼外潤澤為淚，于眼內充養為液，津液虧損則發為干眼。五臟六腑之精氣還需經絡溝通上下內外，可上養于目。干眼病因復雜，結合祖國醫學之整體觀念及辨證論治原則，筆者認為其病機與五臟六腑功能、氣血津液、經絡運行有關。干眼屬“尪痹”并發癥之一，故辨證與尪痹有相似之處。尪痹病因不外乎“正虛”“邪侵”“痰濁瘀血內生”[14]，正氣不足包括人體精及氣血津液等物質的不足以及臟腑功能的低下。因肝主筋，腎主骨，脾主肌肉，故在尪痹中主要表現為肝、脾、腎虧損。風寒濕熱邪氣侵襲關節、肌肉筋脈、阻滯經絡為標，氣血運行不暢而致“血停為瘀、濕凝為痰”，最終痰瘀互結，閉阻經絡，使病情加重。本研究中RA繼發干眼患者42例84眼根據全身和局部癥狀辨證分為6個證型(濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證、風濕痹阻證、寒濕痹阻證、氣血兩虛證、肝腎虧虛證)，其中RA干眼在肝腎虧虛證(40.5%)、痰瘀痹阻證(19.0%)、濕熱痹阻(16.7%)中較常見，說明RA繼發性干眼以本虛為主，虛實夾雜；而普通干眼虛實皆有，燥熱偏盛。因此RA繼發性干眼治療需標本兼顧，不能按照普通干眼辨證治療。風濕痹阻證患者的淚膜破裂時間最長，說明風濕痹阻證患者津傷不甚；患者眼部癥狀評分肝腎虧虛證最高。所以治療的同時應兼顧肝腎虧虛證患者的眼表癥狀，以減輕患者痛苦。

因此對于RA患者，特別是病程長、相關實驗室指標陽性、中醫證型為肝腎虧虛證、痰瘀痹阻證、濕熱痹阻證患者應常規進行眼表檢查，以便做到早發現早治療，以提高患者生活質量，防止形成嚴重干眼。同時在臨床上發現嚴重干眼患者，要做相關血清學檢查，考慮是否有RA存在，使治療有針對性。

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