低劑量阿司匹林、紅藤聯合脈通散外敷治療肝癌下肢靜脈血栓的效果及可能機制

陳 紅 王 維 李枋霏 劉紹永

(重慶大學附屬腫瘤醫院 重慶市腫瘤研究所 重慶市腫瘤醫院，重慶 400030)

靜脈血栓形成常發生于下肢，若急性期不及早治療，血栓脫落可引起肺動脈栓塞，甚至可能嚴重影響生命安全〔1,2〕。惡性腫瘤是下肢靜脈血栓形成的獨立危險因素〔3,4〕。阿司匹林為常用的非甾體抗炎藥，能抑制血小板聚集而達到抗凝效果，在預防心、腦血管缺血性疾病方面的有效性已得到證實，但對于預防靜脈血栓形成在國內外仍存在較大的爭議〔5〕。紅藤屬大血藤科植物，有活血化瘀之效。有實驗研究證實，紅藤能抑制血小板聚集、改善冠脈血流，而抑制血栓形成〔6〕。有文獻報道，脈通散外敷能輔助治療靜脈血栓形成〔7〕。本文旨在探討低劑量阿司匹林、紅藤聯合脈通散外敷治療肝癌下肢靜脈血栓的效果及作用機制。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年3月至2017年10月診治的肝癌合并下肢靜脈血栓患者50例，按照隨機數字表法分為試驗組和對照組，各25例。納入標準：(1)均經三甲醫院診斷為肝癌，符合下肢深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(2007版)中診斷標準〔8〕，并經靜脈血管彩超與靜脈造影檢查確診；(2)初次發生靜脈血栓，且為單側；(3)患者及家屬對實驗知情同意。排除標準：(1)伴有出血性疾病或出血傾向的患者，伴有精神意識障礙者；(2)外敷部位有破潰，既往有靜脈血栓栓塞疾病史；(3)合并使用其他可能對研究結果有影響的藥物，已經接受抗血小板治療者；(4)高敏體質，伴有嚴重心臟、肝、腎衰竭、血液系統疾病者。試驗組：男15例，女10例，年齡42～71歲，平均(58.69±13.58)歲，原發性肝癌24例，轉移性肝癌1例；單個瘤體19例，2個及以上瘤體6例，均經過肝動脈化療栓塞術，栓塞術后瘤體直徑1.58～5.26 cm，平均(3.78±1.65)cm。對照組：男13例，女12例，年齡45～68歲，平均(56.74±11.85)歲，原發性肝癌24例，轉移性肝癌1例；單個瘤體20例，2個及以上瘤體5例，均經過肝動脈化療栓塞術，栓塞術后瘤體直徑1.49～5.42 cm，平均(3.94±1.76)cm。本研究通過本院倫理委員會審核批準，兩組瘤體個數、瘤體直徑、年齡等臨床資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1對照組 給予低劑量阿司匹林(沈陽澳華制藥有限公司，批準文號：國藥準字H52020184；規格75 mg×100片；批號120810)75 mg口服，1 d/次，連續口服1個月；同時給予紅藤湯中藥配方顆粒(四川省新綠色藥業科技發展有限公司，配方：丹參30 g、敗醬草20 g、紫花地丁15 g、紅藤30 g、百花蛇舌草20 g、白芷12 g、忍冬藤15 g)加沸水200 ml沖泡，放置溫度至39℃～41℃，每晚臨睡前灌腸，10 d為1個療程，間隔2 d即可開始第2療程，共2個療程。

1.2.2試驗組 在對照組基礎上加用脈通散治療(四川省中藥飲片有限責任公司)，配方：冰片20 g、川牛膝50 g、芒硝100 g、蜈蚣8條、澤蘭50 g、黃芪100 g混合，研細末，過200目篩備用，將藥末用凡士林調成稠膏狀拌勻。清潔外敷部位，用10 cm×10 cm醫用紗布取適量藥膏，厚度約0.3 cm，直徑約8 cm外敷治療，1次/d，貼敷時間約6～8 h，10 d為1個療程，間隔2 d即可開始第2個療程，共2個療程。

1.3療效判斷與指標觀察 (1)療效判斷：治療1個月后評定療效，評定標準符合中華全國中醫學會脈管專業委員會1990年制定的靜脈血栓形成標準〔9〕，其中臨床癥狀消失，雙下肢周徑相差<1 cm，彩色多普勒血流顯像顯示深靜脈血管完全通暢為顯效；臨床癥狀明顯改善，雙下肢周徑差值較前減小，靜脈彩超及造影檢查顯示血栓縮小，形成側支循環為有效；臨床癥狀及檢查結果無改善或加重為無效，總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。(2)治療前1 d及治療1個月后1 d早晨8點使用校正皮尺測量患者髕骨上、下緣15 cm處肢體的周徑，計算出髕骨周徑差。(3)治療前1 d及治療1個月后1 d清晨6點抽取空腹靜脈血5 ml，使用日本Sysmex公司生產的CA-500全自動血凝儀檢測凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶時間(APTT)、D-二聚體(D-D)及纖維蛋白原(FIB)水平。

1.4統計學處理 采用SPSS20.0軟件，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 試驗組總有效率〔24例(96.00%)，顯效16例，有效8例，無效1例〕高于對照組〔17例(68.00%)，顯效10例，有效7例，無效8例；χ2=4.88，P<0.05〕。

2.2兩組治療前后患肢周徑比較 試驗組治療后髕骨上、下緣15 cm周徑差分別為(2.85±0.62)cm和(3.35±1.10)cm，明顯低于對照組的(3.32±0.61)cm和(4.12±1.14)cm(t=2.701，2.430；均P<0.05)。

2.3兩組治療前后凝血指標比較 治療后兩組D-D、FIB均降低，PT、APTT及TT均升高，且試驗組變化程度高于對照組(P<0.05)，見表1。

2.4兩組不良反應比較 兩組均未出現大出血、隱性出血、皮膚破潰等不良反應，出現輕微的惡性、嘔吐，經對癥處理后均得到緩解，未影響藥物治療。

表1 兩組治療前后凝血指標比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對照組比較：2)P<0.05

3 討 論

靜脈血栓形成主要原因為血流緩慢、靜脈壁損傷和高凝狀態，多發生于雙下肢。中醫學認為下肢靜脈血栓是由于久臥久立傷氣或病后氣血虧虛，氣虛無力運行血液，血行緩慢致使血液瘀阻，導致血流障礙，又有“脈痹”之說〔10,11〕。肝臟是合成、分泌凝血因子的重要器官，肝癌患者肝組織損傷使正常的肝組織減少，導致凝血因子水平異常，由于脾功能亢進，增加血小板破壞，凝血功能發生障礙，加上惡性腫瘤患者大多需要長期臥床休息，而導致肝癌患者容易發生下肢深靜脈血栓〔12〕。如不及時治療，將造成深靜脈功能不全，若血栓脫落，容易導致肺栓塞，甚至死亡。所以，對于肝癌患者下肢靜脈血栓進行有效治療極其重要。

近年來研究顯示，靜脈血栓形成過程存在血小板激活和聚集，靜脈血栓形成后出現血小板激活標志物升高，提示血小板活化與下肢靜脈血栓形成密切相關〔13，14〕。阿司匹林抑制血小板血栓素A2的生成，抑制血小板聚集，同時抑制環氧合酶合成，減少血小板合成量，進一步抑制血小板聚集。臨床上阿司匹林被廣泛應用于抗血小板聚集，對治療下肢靜脈血栓有重要作用。紅藤合劑組方以清熱利濕、活血化瘀為主，能使斑塊軟化、粘連松解，促進血管內炎癥吸收，緩解疼痛。有實驗研究證明，紅藤可明顯提高動物耐缺氧能力，增加冠狀動脈血流量，同時能抑制ADP誘導的血小板聚集作用，促進靜脈血液回流，達到抗血小板血栓形成的目的，可能因為紅藤抑制血栓素A2合成酶活性，從而提高血cAMP水平，使血小板內cAMP水平降低〔15〕。本研究提示低劑量血小板聯合紅藤治療下肢靜脈血栓效果確切，且效果更優于低劑量阿司匹林聯合紅藤。

臨床上常用中藥外敷作為下肢靜脈血栓的輔助治療手段，脈通散中冰片清香宣散，能開竅醒神、清熱散毒；芒硝能潤燥軟堅、清火消腫；蜈蚣能解毒散結、通絡止痛；澤蘭能活血化瘀、行水消腫；川牛膝可逐瘀通經、通利關節、利尿通淋；黃芪能補脾胃之元氣，利于血行，化瘀利水而消腫，但不傷正，全方能相輔相成達到清熱解毒、行氣止痛、活血化瘀、消腫軟堅的效果〔16,17〕。血清D-D是交聯纖維蛋白降解產物，FIB為血液中凝血因子，兩者水平升高提示體內可能處于高凝狀態和纖溶功能亢進，能導致全身血流緩滯、紅細胞聚集能力增強，增高血液黏稠度，導致血栓形成〔18〕。TT、PT、APTT均為凝血功能相關指標，FIB轉化為纖維蛋白時間可用TT來反映，外源性凝血系統的狀態與PT有關，內源性凝血系統狀態與APTT有關，PT及APTT縮短能反映機體血液處于高凝狀態〔19〕。本研究提示低劑量阿司匹林、紅藤聯合脈通散更能改善血液高凝狀態，改善下肢靜脈血栓，有效延長凝血時間、抑制凝血功能，防止血栓進一步形成，改善患者預后。

兩組患者均未出現大出血、隱性出血等不良反應，說明三種藥物聯合應用治療肝癌患者下肢靜脈血栓安全性高。阿司匹林口服給藥、價格低廉、無須監測，同時具有鎮痛作用，可降低阿片類藥物使用量，減少阿片類藥物副作用，利于提高臨床效果。紅藤湯使用方式是保留灌腸，可減輕苦寒藥物對脾胃損傷，并通過直腸黏膜靜脈、肛門靜脈吸收藥物至病灶處，避免了晚期肝癌患者無法堅持口服中藥的情況，提高藥物有效濃度，減少不良反應，促進血栓溶解，提高治療效果。脈通散是外敷治療，能避免藥物間配伍禁忌，外敷藥物能通過皮膚吸收，直接到達血管病變區域，達到輔助溶解血栓的作用。因此，低劑量阿司匹林、紅藤聯合脈通散治療安全可靠，藥理作用相輔相成，提高臨床效果。

1Lavin M,Kavanagh J,Beddy P,etal.Recurrent lower limb venous thrombosis associated with a congenitally absent infrarenal inferior vena cava.〔J〕.QJM,2016;109(1):57.

2Srinivas BC,Patra S,Nagesh CM,etal.Catheter-directed thrombolysis in management of postpartum lower limb deep venous thrombosis -A case series〔J〕.Indian Heart J,2015;67(Suppl 3):S67.

3程 萍,楊 飚.補陽還五湯加減對婦科惡性腫瘤患者術后凝血纖溶功能及血液流變學的影響研究〔J〕.現代中西醫結合雜志,2017;26(11):1217-9.

4趙建剛,李海金,李 英,等.苦碟子預防惡性腫瘤化療后并發下肢深靜脈血栓的臨床研究〔J〕.中華中醫藥學刊,2015;33(10):2455-7.

5Jiang GQ,Xia BL,Chen P,etal.Anticoagulation therapy with warfarin versus low-dose aspirin prevents portal vein thrombosis after laparoscopic splenectomy and azygoportal disconnection〔J〕.J Laparoendosc Adv Surg Tech A,2016;26(7):517.

6王成梁,王 杰.中藥內外合治下肢深靜脈血栓綜合征38例〔J〕.陜西中醫,2004;25(6):509-10.

7金 萌,公 鑫,唐乾利,等.中藥自擬脈通散外敷治療血栓閉塞性脈管炎96例臨床療效觀察〔J〕.內蒙古中醫藥,2016;35(2):100-1.

8張陽德.血管外科診療手冊〔M 〕.北京:人民軍醫出版社,2008:23-5.

9陳淑長.周圍血管病中醫研究最新全書〔M〕.北京:中國醫藥科技出版社,1992:361-2.

10石瑋瑋,魯麗莎,馬士輝,等.中醫特色療法聯合早期康復在老年股骨頸骨折術后下肢深靜脈血栓隨機平行對照研究〔J〕.四川中醫,2017;35(4):203-6.

11陳少蘭,付成華.中西醫護理在婦科惡性腫瘤術后下肢深靜脈血栓形成的效果觀察〔J〕.四川中醫,2016;34(10):210-2.

12單文剛,饒建華,成旭昱,等.低分子肝素預防原發性肝癌切除術后靜脈血栓形成的臨床觀察〔J〕.南京醫科大學學報：自然科學版,2017;37(5):593-6.

13Drescher FS,Sirovich BE,Lee A,etal.Aspirin versus anticoagulation for prevention of venous thromboembolism major lower extremity orthopedic surgery:A systematic review and meta-nalysis〔J〕.J Hospital Med,2014;9(9):579.

14Lee SY,Rod H,Chung CY,etal.Incidence of deep vein thrombosis after major lower limb orthopedic surgery:analysis of a nation wide claim registry〔J〕.Yonsei Med J,2015;56(1):139.

15許 浩,丁 淵.紅藤煎劑對盆腔炎模型大鼠子宮內膜整合素αvβ3表達影響的實驗研究〔J〕.中國中醫藥科技,2017;24(2):159-60.

16陳 紅,王 維,肖彩芝.脈通散外敷聯合低分子肝素鈣治療老年惡性腫瘤下肢血栓的療效〔J〕.中國老年學雜志,2016;36(20):5053-5.

17吉美紅,祁小婷,仲愛華.通脈散中藥外敷聯合遠紅外線照射對化療藥物引起靜脈炎患者的影響〔J〕.護理實踐與研究,2016;13(4):130-1.

18周劍鵬,夏 虹.腓股肌康復配合補腎益氣活血方防治老年髖部骨折術后深靜脈血栓形成〔J〕.中國實驗方劑學雜志,2015;21(6):195-8.

19董文君,錢 燕.不同時限利伐沙班預防單側全膝關節置換術后深靜脈血栓形成的效果評價〔J〕.骨科,2016;7(5):364-7.