2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛的制備方法

陳子杰， 陳建輝

（1.浙江大學(xué)，浙江 杭州 310058；2.紹興文理學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，浙江 紹興 312000）

2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛，簡(jiǎn)稱十碳雙醛，通常為淡黃色粉末狀固體，熔點(diǎn)157.0℃～159.0℃，易溶于甲醇、二氯甲烷，溶于石油醚、乙酸乙酯，微溶于水。十碳雙醛無特殊氣味，常溫下穩(wěn)定，與氧化劑混放容易變質(zhì)，通常與空氣隔離保存，是合成類胡蘿卜素系列化合物（如β-胡蘿卜素，角黃素和蝦青素，番茄紅素等）的關(guān)鍵中間體，隨著類胡蘿卜素的應(yīng)用日益廣泛，十碳雙醛的合成工藝研究顯得尤為重要。類胡蘿卜素是一類重要的天然色素的總稱。廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥保健、食品和飼料的營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化和著色等方面[1～3]。目前產(chǎn)業(yè)化的類胡蘿卜素品種主要包括β-胡蘿卜素，角黃素、番茄紅素、蝦青素、玉米黃素、葉黃素以及三個(gè)阿樸類胡蘿卜素。附加值都很高。例如β-胡蘿卜素，角黃素、蝦青素在國內(nèi)外早已實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)和應(yīng)用，而且主要以合成法為主。結(jié)構(gòu)見圖1。

圖 3 2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

β-胡蘿卜素、角黃素和蝦青素的骨架結(jié)構(gòu)都是由四十個(gè)碳原子組成，差異在于兩邊對(duì)稱的環(huán)上是否有羰基或羥基的存在，結(jié)構(gòu)見圖1。多數(shù)工業(yè)化路線采用C15+C10+C15的合成構(gòu)架思路，見圖2。縮合主反應(yīng)采用經(jīng)典的Wittig反應(yīng)或Wittig-Horner反應(yīng)。 C10為 2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛即十碳雙醛。

圖2 β-胡蘿卜素，角黃素和蝦青素的骨架合成路線

2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛作為合成類胡蘿卜素系列的關(guān)鍵中間體，其合成工藝研究顯得尤為有重要。在國際上主要有BASF公司，美國芝加哥大學(xué)的J H Babler帶領(lǐng)的研究小組以及韓國的一家公司一直在對(duì)2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛的合成工作進(jìn)行研究[4]。

本文提出了一條全新的十碳雙醛的合成方法。具體反應(yīng)方程式見圖3。

圖3

2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛的合成方法包括如下步驟。

（1）乙醛二乙基乙縮醛（簡(jiǎn)稱乙縮醛）（其中，乙醛二乙基乙縮醛是根據(jù)霍夫曼-拉羅奇有限公司的專利ZL97115390.6制備而得）乙基（1-丙烯基）醚（簡(jiǎn)稱丙烯基乙醚）在催化劑為三氯化鐵或三氯化鋁的作用下，在-10℃～0℃溫度下加成反應(yīng)得到1，1，3-三乙氧基-2-甲基-丁烷。

（2）1，1，3-三乙氧基-2-甲基-丁烷在異喹啉和對(duì)甲苯磺酸催化作用下，在180℃～200℃溫度下裂解合成得到1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯；而在霍夫曼-拉羅奇有限公司的專利發(fā)明（ZL97115390.6）中采用硅酸鋁小球催化劑，在高溫下實(shí)現(xiàn)裂解合成1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯，其轉(zhuǎn)化率只有41%，選擇性為90%。

（3）1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯溶在無水乙醇溶劑中與相轉(zhuǎn)移催化劑十六烷基三甲基溴化銨和氯化試劑三氯異氰尿酸在-5℃～0℃溫度下合成4，4-二乙氧基-3-甲基-1-氯丁烯。

受調(diào)查醫(yī)務(wù)人員疫苗相關(guān)知識(shí)的日常獲取途徑（多選）主要有：社區(qū)教育（91人，53.2%），互聯(lián)網(wǎng)/微信/QQ/微博（87人，50.9%），廣播/電視（73人，42.4%），疾病預(yù)防控制中心（55人，32.2%），報(bào)紙/雜志/圖書（55人，32.2%）。而最希望、最信任的疫苗相關(guān)知識(shí)獲取途徑均為社區(qū)教育 （60人，35.1%；75人，43.9%）。

（4）4，4-二乙氧基-3-甲基-1-氯丁烯與三苯基膦在60℃～65℃溫度下成鹽合成得到膦鹽。

（5）膦鹽在雙氧水作用下，在0℃～5℃溫度下縮合，并用碳酸鈉溶液維持體系pH=8～10生成1，1，8，8-四甲基-2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯；再在酸性條件下水解合成2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器及試劑

上海天美7890F氣相色譜儀。

所需試劑均為市場(chǎng)上在售分析純，用前不經(jīng)處理。

1.2 合成部分

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在500 mL四口燒瓶中投入乙醛二乙基乙縮醛（簡(jiǎn)稱：乙縮醛）83 g，三氯化鐵1 g，冷凍至-5℃，控制溫度在-5℃～0℃，緩慢滴加乙縮醛94 g與丙烯基乙醚86 g（0.945 mol）的混合液，滴畢繼續(xù)攪拌10 min，GC分析反應(yīng)完全。在反應(yīng)液中加入氫氧化鈉水溶液中和反應(yīng)液至pH=7.5，分層，油層用水100 mL洗滌后加入無水硫酸鈉干燥，加熱溫度到60℃；回收大部分乙縮醛后，用真空精餾方法得到1，1，3-三乙氧基-2-甲基-丁烷156.1 g，含量達(dá)到98.5%，以丙烯基乙醚計(jì)收率為81%。

1H NMR（400 MHz，CDCl3） δ（ppm）：0.606（d，J=6.8 Hz， 3H， （CH）2CHCH3）；0.798 ～0.964 （m，12H，4CH3）；1.653～1.675（m，1H，（CH）2CH*CH3）；3.104～3.306 （m，6H，3OCH*2CH3）； 3.341～3.436（m，1H， OCH*CH3）； 4.193 （d， J=5.6Hz，1H，OCH*O）。

13C NMR （100 MHz， CDCl3） δ（ppm）：8.37，14.95， 15.20， 15.54， 16.89，40.99，62.01，62.31，63.16，75.09，104.11。

在500 mL三口燒瓶中，加入異喹啉12.7 g，對(duì)甲苯磺酸0.69 g。磁力攪拌，外溫加熱到220℃～240℃，此時(shí)內(nèi)溫到 180℃～200℃，滴加 1，1，3-三乙氧基-2-甲基-丁烷約 139.5 g（0.684 mol），邊滴加邊蒸出產(chǎn)物。用時(shí)6.5 h滴完，共收集無色液體125 g。（GC分析乙醇34%，產(chǎn)物63%），常壓蒸餾，蒸出大部分乙醇。得底料：乙醇含量10%，1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯含量85%。油溫100℃減壓精餾得產(chǎn)物74.5 g，含量97.2%。

1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ（ppm）：1.268（t， J=7.2 Hz，3H，OCH2CH*3）；1.746 （s，3H，CH2=CCH*3）；3.787 ～3.861 （m，2H，OCH*2CH3）；4.797 ～4.823，4.942～4.985（m，2H， C=CH2）； 6.193（s，1H，OCH*=CH）；6.265 （dd， J1=10.4 Hz，J2=17.2 Hz，1H，OCH*=CH）。

13C NMR （100 MHz，CDCl3） δ（ppm）：8.72，15.19， 67.95（D），107.57，114.47，136.81，147.77。

DEPT135 （100 MHz， CDCl3） δ（ppm）：8.72，15.19， 67.9（D）， 107.57（D）， 136.81， 147.77。

在1000 mL反應(yīng)瓶中，加入1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯 46.8 g（0.418 mol），無水乙醇 500 mL，十六烷基三甲基溴化銨2.0 g，乙酸鉀20 g，甲苯200 mL，冷凍，當(dāng)內(nèi)溫降低到-5℃～0℃，開始緩慢加入固體三氯異氰尿酸90 g（0.387 mol），待固體溶解，溶液變成乳白色。然后在室溫?cái)嚢?0 min，停止反應(yīng)，加入飽和碳酸氫鈉中和，正戊烷萃取3次，油層用水洗滌2次，用無水硫酸鈉干燥，過濾，除去正戊烷，精餾收集，得4，4-二乙氧基-3-甲基-1-氯丁烯60 g，收率74.6%，含量95.6%。（該步驟產(chǎn)物很不穩(wěn)定，需要很快用于下步反應(yīng)，故沒有進(jìn)一步檢測(cè)）

4，4-二乙氧基-3-甲基-1-氯丁烯 60 g（0.311 mol）， 三苯基膦 100 g （0.382 mol）， 甲醇250 mL混合，在60℃～65℃條件下保溫反應(yīng)2 h，將反應(yīng)混合物加入100 mL去離子水，用500 mL正己烷萃取分層3～5次，正己烷層回收可套用，萃取出的未反應(yīng)三苯基膦可結(jié)晶套用。含有膦鹽的甲醇溶液回收甲醇，用1000 mL二氯甲烷萃取，回收溶劑后得到膦鹽140 g（0.308 mol），收率99%。HPLC分析含量95%。

1H NMR（400 MHz， CDCl3）δ（ppm）：1.162（t，J=7.2Hz，6H，2OCH2CH*3）；1.396（s，3H，CH2=CCH*3）；3.613～3.666 （m，4H，2OCH*2CH3）；5.195（dd， J1=8.0Hz， J2=16.8Hz， 2H， CH2P）； 6.520～6.538（m， 1H， CH*C=CH）； 7.521～7.572（m， 1H，CHC=CH*）； 7.637～7.696， 73767～7.808， 7.851～7.904（m，15H， Ph）。

13C NMR （100 MHz， CDCl3） δ（ppm）：10.04，10.06； 18.37； 25.57， 26.07； 58.07； 117.86，118.91；130.46， 130.48；130.57， 130.61； 133.49，133.53； 135.45， 135.48； 146.01， 146.13。

DEPT135 （100 MHz， CDCl3） δ（ppm）：10.04，10.06；18.37；25.56，26.06；58.07； 130.46， 130.48；130.57，130.61；133.49，133.53；135.45，135.48.

膦鹽 40 g（0.088 mol），用 200 mL 二氯甲烷溶解，加入水200 mL，降溫至0℃，控制溫度在0℃～5 ℃，滴加 35%雙氧水 10 g（0.103 mol），約 1 h內(nèi)加完，滴加過程中滴加10%碳酸鈉溶液維持體系pH=8～10。室溫繼續(xù)攪拌1 h，靜置分層，紅色有機(jī)層用水200 mL洗滌，用10%的亞硫酸100 mL洗滌，分層。回收干二氯甲烷，加入5%的硫酸水溶液 200 mL，乙醇 100 mL，于 40℃攪拌 5 h，過濾，水洗，用95%乙醇200 mL，加熱回流0.5 h。冷卻至0℃，過濾，減壓烘干得到淡黃色針狀結(jié)晶，成品11.5 g，收率80%。

1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ（ppm）：1.920（s，6H，2CH3）；6.730～7.551 （m，4H，2CH=CH）；9.542（dd， J1=8.8Hz， J2=16.8Hz， 2H， 2CHO）。

13C NMR （100 MHz， CDCl3） δ（ppm）：9.7；130.4； 140.9； 146.2； 194.7。

2 結(jié)論

2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛的合成方法：乙醛二乙基乙縮醛（簡(jiǎn)稱乙縮醛）和乙基（1-丙烯基）醚在催化劑作用下，在-10℃～0℃溫度下加成反應(yīng)得到1，1，3-三乙氧基-2-甲基-丁烷，在異喹啉和對(duì)甲苯磺酸催化作用下裂解合成得到1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯；在無水乙醇溶劑中與相轉(zhuǎn)移催化劑十六烷基三甲基溴化銨和氯化試劑三氯異氰尿酸在-5℃～0℃溫度下生成4，4-二乙氧基-3-甲基-1-氯丁烯；與三苯基膦成鹽合成得到膦鹽；膦鹽在雙氧水作用下，在0℃～5℃溫度下縮合，并用碳酸鈉溶液生成1，1，8，8-四甲基-2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯；再在酸性條件下水解合成制備。

參考文獻(xiàn)：

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