精神分裂癥聽覺穩態誘發電位中Gamma振蕩的缺陷

孫辰輝，周平，王長明，范玉，田晴,2，董芳,2，周福春,2，王傳躍,2

1.背景

精神分裂癥存在多種認知功能缺陷，近年來研究認為神經環路異常在其中起到關鍵作用，影響各腦區間功能鏈接[1-2]。神經活動的時間鏈接機制是各腦區信息整合與協調工作的主要機制，通過神經振蕩活動實現，其中30～80 Hz的神經振蕩活動即gamma節律的神經同步化電活動（簡稱gamma振蕩）倍受關注。Gamma振蕩存在于人腦中[3]，參與多項神經認知活動[4-5]，可以從腦電信號中提取到，因此腦電信號中gamma振蕩的異常可以反映大腦認知功能的缺損情況。

聽覺穩態反應（Auditory Steady-State Responses,ASSRs）是一種反映gamma振蕩的神經電生理指標，可以用于測量皮層神經振蕩的完整性[6]。聽覺穩態反應可以由重復呈現的聽覺刺激引發特異性的頻率響應，實驗范式相對簡單，腦電指標魯棒性好，在精神分裂癥腦功能評估中具有重要的價值。既往有研究發現精神分裂癥患者gamma頻段的ASSRs誘發能量較健康者明顯降低[7]，后續研究提示其可能與GABA能中間神經元和錐體細胞體積變化存在關聯[8]，導致興奮-抑制功能缺陷。有研究者進一步指出ASSRs缺陷可能是精神分裂癥感知覺異常的重要原因，進而妨礙了后續的信息編碼和認知加工[9]。

盡管大量研究證實了精神分裂癥人群和健康對照之間個各頻段ASSRs能量的差異[6]，但ASSRs指標異常與臨床癥狀及神經認知缺陷的相關性還有待深入探索，早期的穩態反應系列研究普遍關注其與感覺門控、幻覺等感知覺異常的關系[10]，隨后有研究者發現前額葉gamma頻段能量異常與認知控制缺陷關系密切[11]。事實上，認知加工能量除了與神經振蕩節律能量有關以外，神經活動的同步性也至關重要。近年來有研究者采用了鎖相因子、相位鎖定值等指標計算gamma振蕩的相位同步性[12]，為全面了解精神分裂癥gamma振蕩缺陷及其與認知缺陷的關聯提供了新的視角。

本研究目的是研究精神分裂癥患者gamma振蕩能量和相位同步性缺陷，深入探索其與臨床癥狀和各項神經認知功能之間的相關性。

2 對象與方法

2.1 研究對象

本研究得到了首都醫科大學附屬北京安定醫院醫學倫理委員會的批準，所有被試均為自愿參加研究，被試或其監護人簽署知情同意書。

2.1.1 病例組

來自于2015年12月至2016年2月首都醫科大學附屬北京安定醫院住院患者27例，其中3例因無法完成腦電信號采集被剔除，入組24例。入組標準：(1)年齡16～55歲，男女不限，右利手，初中及以上文化程度；(2)智力測查正常（IQ≥70）；(3)聽力正常，既往無聽力系統疾病（純音聽覺閾限≤40dB）；(4)符合精神障礙診斷與統計手冊第4版精神分裂癥診斷標準。排除標準：(1)妊娠和哺乳期婦女；(2)嚴重軀體疾病；(3)極度興奮、沖動、不合作者；(4)6個月內接受過電休克治療者。

病例組服藥情況：24例均服用藥物，其中7例服用第一代抗精神病藥物，17例服用第二代抗精神病藥物，病例組中有13例合并應用抗膽堿能藥物如苯海索或東莨菪堿其中一種。

2.1.2 對照組

通過自制廣告招募社區匹配健康者30例，入組30例。入組標準：(1)無精神障礙史；(2)無神經系統疾病史；(3)其他同病例組入組標準(1)-(3)。排除標準：既往或目前服用抗精神病藥物、抗抑郁劑或心境穩定劑者；余同病例組。與病例組在性別（χ2=0.30,p=0.59）、年齡（t=-0.44, p=0.66）、受教育年限（t=0.77,p=0.45）方面比較差異無統計學意義（見表1）。

2.2 研究方法

2.2.1 量表評估及神經認知測查

評估工具：(1)一般資料調查表：包括姓名、性別、年齡、婚姻、教育年限、職業、飲酒情況、吸煙情況、病程、診斷、軀體疾病病史、用藥情況；(2)陽性和陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）中文版（信度Cronbach α值0.8707）[13]；(3)成套測驗共識版（MATRICS Consensus Cogni ti ve Ba tt ery，MCCB）中文版[14]。

MCCB測查的神經認知功能包括：(1)信息處理速度：采用連線測驗A、符號編碼測驗、動物命名測驗；(2)注意/警覺：采用持續操作測驗-相同配對；(3)工作記憶：采用韋氏記憶量表第三版：空間廣度測驗、字母-數字廣度測驗；(4)詞語學習：采用霍普金斯詞語學習測驗；(5)視覺學習：簡易視覺空間記憶測驗；(6)推理和問題解決：采用迷宮測驗；(7)社會認知：Mayer-Salovey-Caruso情緒智商測驗：情緒管理。

2.2.2 腦電數據采集及處理

所有被試在認知測查同日行腦電采集，采集前8小時禁止吸煙或服用鎮靜催眠類藥物。腦電數據采集自美國Electrical Geodesic Instrument（EGI）公司128導聯設備，采用鹽水耦合網狀電極帽，信號采集阻抗調整為≤50 KΩ，參考電極為Cz，采樣速率為1000 Hz，實驗進行期間患者靜坐于聲音和電磁屏蔽室中。腦電實驗分為2個部分，中間休息5分鐘。每部分包括150個試次，每個試次包含500 ms的序列喀噠（click）聲（80 dB白噪音）和850（+150 ms）隨機時長的安靜狀態。聲音刺激通過氣導式耳機呈獻給被試，聲音刺激以一定頻率重復呈現，兩部分中聽覺刺激重復頻率分別為20 Hz和40 Hz，同時記錄他們的頭皮腦電數據。

腦電數據利用通用計算軟件Matlab平臺下的神經電生理分析工具EEGLAB 13.5.4b（http://sccn.ucsd.edu/eeglab/）和自行編寫的程序分析處理。腦電數據首先經過0.1～90 Hz的帶通濾波（有限沖擊響應濾波器），并對50 Hz工頻噪聲進行陷波處理，將參考電極改為全腦平均參考。隨后根據刺激事件的時間信息對整段腦電數據進行分段，以聽覺刺激呈現時間為0點，刺激呈現時間之前保留200 ms，刺激呈現后保留800 ms。針對分段后生成的單次誘發響應，實驗主試通過肉眼檢查數據，腦電幅度超過200 μV波動的試次被識別為噪音較大，予以去除。

隨后利用Morlet小波提取各個電極腦電信號的時頻分布特性。具體步驟為分段后的單次腦電信號時間進行連續小波變換，腦電時間范圍為-0.2～0.8 s（相對于刺激呈現時刻），小波變換的頻率范圍為1～50 Hz，隨后各個試次每個頻點功率值進行累加平均以的得到每個通道腦電能量變化的時頻分布均值。為了進一步比較各試次腦電信號的相對于聽覺事件的同步性，我們采用鎖相因子（phase-locking factor，PLF）[15]和試次間相位一致性（inter-trial phase coherence，ITPC）[16]

指標，用于考察腦電節律活動各試次之間的同步性。上述節律和相位同步性的指標分別被用于考察20 Hz和40 Hz聽覺刺激條件下腦電中相應頻段能量和相位同步性，并比較其在兩組人群中的差異及與認知加工的關系。此外，我們用刺激呈現后100-500 ms之間的節律能量和相位同步性的平均值來代表聽覺穩態刺激呈現期間神經活動的能量和相位同步性。

表1 人口學、臨床評估和認知測查的結果

圖1.流程圖

2.3 統計方法

樣本量計算：按照檢驗水準α=0.05、檢驗功效1-β=0.8、依據Hirano等（2015）[17]報道的 gamma誘發能量（ASSR-induced gamma power）指標，計算得出均數差值δ=2.595、變異指標S=2.975，通過公式（雙側檢驗）計算所需樣本量為每組至少13例。考慮脫落率，實際收集健康對照30例，精神分裂癥24例。

采用SPSS 18.0分析數據。采用獨立樣本t檢驗分別比較兩組被試在聽覺穩態刺激下腦電指標以及各神經認知領域差異，使用Pearson相關比較識別腦電指標與臨床癥狀（PANSS評分）、認知成套測驗評分（MCCB）之間的相關性；非正態分布數據采用秩和檢驗。p<0.05認為有統計學意義。

3 結果

3.1 認知測驗

比較病例組和對照組的7項神經認知功能，發現其中信息處理速度、注意/警覺、詞語學習、推理和問題解決4項組間差異具有統計學意義，而工作記憶、視覺學習、社會認知等領域兩組間差異無統計學意義（見表1）。

3.2 穩態響應能量和相位同步性指標

兩組間ASSRs能量的差異顯示：20 Hz聲音刺激誘發的ASSRs能量無組間差異，40 Hz聲音刺激誘發的ASSRs能量患者組較對照組減弱，差異有統計學意義（t=-2.291，p=0.032）（見表2）。進一步分析兩組間ASSRs相位的差異，分別采用了鎖相因子（PLF）和試次間相位一致性（ITPC）指標。結果顯示20 Hz聲音刺激誘發的ASSRs兩組相位指標均無組間差異，而40 Hz聲音刺激誘發的ASSRs兩種相位指標中，患者組均較對照組減弱，差異有統計學意義（PLF：t=-3.017，p=0.004；ITPC：t=-3.131，p=0.003）（見表2），表明精神分裂癥人群神經活動的同步性較差。

圖2和圖3展示了20 Hz和40 Hz刺激條件下ASSRs的時頻分布特性，顯示在頭皮中央區40 Hz的穩態刺激可以誘發出更大能量的持續的gamma振蕩，并且該頻段精神分裂癥組和健康對照之間差異顯著；兩組人群之間鎖相因子的時頻分布規律也類似。

3.3 病例組ASSRs指標與臨床和認知評分的相關性

病例組ASSRs能量與年齡、藥物劑量和臨床癥狀評分及各認知領域之間均無顯著相關，而鎖相因子結果與認知評估中推理和問題解決得分正相關（相關系數0.55）；類似的結果也得到試次間相位一致性指標驗證（相關系數0.54），提示精神分裂癥人群神經活動的相位的一致性、穩定性確實存在缺損（見表3）。值得注意的是鎖相因子結果還與臨床評分中思維障礙呈負相關（相關系數-0.41），即神經活動的相位鎖定程度越好，思維障礙評分越低。

健康對照組ASSRs能量與年齡、教育年限之間均無相關性。病例組采用40Hz鎖相因子（PLF）和試次間相位一致性（ITPC）指標結果都與推理和問題解決得分正相關（相關系數分別為0.66和0.69，見表3）；該結果表明相位同步震蕩是衡量邏輯推理和問題解決能力的通用指標，而且在精神分裂癥組與健康對照之間具有良好的相關性。此外，健康對照40Hz的PLF和ITPC指數也與“信息處理速度”（相關系數0.56和0.62）和“總分”（相關系數0.48和0.59）顯著相關，在病例組也能觀察到類似結果。

4.討論

4.1 主要發現

4.1.1 精神分裂癥ASSRs能量異常與神經振蕩的關系

大量研究結果支持gamma振蕩與腦電中的gamma節律存在密切關聯，而大腦中間神經網絡興奮-抑制環路中突觸抑制作用是產生gamma振蕩的生理基礎[18]。其中γ氨基丁酸（Gamma-aminobutyricacid，GABA）能中間神經元在GABAA受體和N-甲基-D-天門冬氨酸 （N-methyl-D-aspartate, NMDA）受體調節下釋放抑制性遞質[19]，產生抑制性突觸后電位，傳遞抑制性信號給谷氨酸能錐體細胞，通過GABA能中間神經元與錐體細胞鏈接的放大機制，使得大規模的錐體細胞在GABA能中間神經網絡同步化活動協調調節下產生同步化放電活動，最終在大腦中產生gamma振蕩[20]，并能夠從頭皮腦電信號中檢測到。

表2 病例組與對照組聽覺穩態反應能量結果比較

圖2.病例組和健康對照組20 Hz和40 Hz聽覺穩態反應能量的時頻分布

圖3 病例組和健康對照組20 Hz和40 Hz聽覺穩態反應鎖相因子的時頻分布

表3 40 HzASSRs系列指標與臨床信息及神經認知功能評分的相關性（n=24）

既往大部分研究發現精神分裂癥患者40 Hz ASSRs能量較健康對照明顯減弱，表明其神經網絡對穩態聽覺刺激的響應存在缺陷，可能原因為GABA能中間神經網絡存在缺陷。也有研究發現精神分裂癥患者腦區GABA能中間神經元突觸減少，且該神經元神經遞質分泌和重吸收功能明顯減弱[21]。因此，gamma振蕩表現的異常，可以認為是精神分裂癥腦神經網絡功能存在缺陷所致。

本研究發現精神分裂癥患者40 Hz ASSRs能量較健康對照明顯減弱，與既往研究結果基本一致；既往研究還發現精神分裂癥患者的gamma能量不受藥物的影響[11]，且其一級親屬40 Hz ASSRs能量較健康對照明顯減弱，而分裂樣人格障礙患者組卻沒有發現類似現象[22]，由此推測40 Hz ASSRs能量可能是精神分裂癥潛在的穩定生物標志物[23]。

此外，有研究發現部分精神分裂癥40 Hz ASSRs能量較健康對照增強[24]，這一現象可能與精神分裂癥的異質性存在關聯，也可能與患者進行的干預治療有助于修復受損神經環路或者啟動了代償機制有關。有研究報道，部分精神分裂癥患者在穩態聽覺刺激呈現前，自發神經振蕩基線能量較健康者增強[25]。上述研究說明以神經生理指標為代表的客觀標志物有助于加深對精神分裂癥病理機制的理解，并進一步指導疾病分型。

4.1.2 精神分裂癥的神經活動同步性缺陷

神經活動的同步性也是反映神經振蕩特性的重要指標。在穩態誘發電位中，重復呈現的聽覺刺激連續地誘發神經元放電，產生與刺激高度同步的神經電生理反應；這種穩態反應與刺激的重復速率保持相同的頻率，因此同步性還體現出頻率特異性。此外，由于各試次穩態反應均由同一個物理刺激誘發，各試次反應之間應該保持高度的相似性，因此以往研究采用了鎖相因子指標考察各試次穩態誘發反應之間的同步化。

本研究結果顯示精神分裂癥人群的gamma振蕩除了能量偏低以外，神經同步化也顯著弱于健康對照，提示各試次之間穩態反應差異很大，神經環路的穩定性存在缺陷。有研究指出這種同步性缺陷可能反映了精神分裂癥神經活動對外界刺激的適應性（entrainment）變差[26]，而這種機制可能是學習、適應環境等機制的神經基礎，其缺陷與精神分裂癥的癥狀表現和認知缺損相吻合。

需要指出的是，本研究中我們后續采用了兩種相位穩定性分析方法，第一種鎖相因子，在早期部分文獻中也被稱作試次間一致性（Inter-trial coherence，ITC），通過對幅值的歸一化來比較試次之間的同步性[15]。事實上，coherence（也叫相干性）通常指兩個電極之間信號的同步關系，本研究需要比較的是一個電極內部腦電逐次的穩定性（按照ERP的定義，腦電反應鎖定于事件起始，因此與聲音刺激保持同步性），以說明精神分裂癥神經活動的素質性缺陷，并非電極之間的連接，故本研究也采用了“鎖相因子”這一名稱。而第二種試次間相位一致性（ITPC）指標與PLF有本質區別，其直接提取特定頻段腦電信號的各試次中每個時間點的相位信息，而不考慮幅度，并比較試次之間相同時間點的相位之間的差異以考察同步化程度。這一指標為近年來提出，目前多用于腦磁信號的分析中[16]，在本研究中采用這一新指標可以提供必要補充，排除幅度的影響，直接檢驗精神分裂癥神經活動相位的異常。

4.1.3 精神分裂癥ASSRs異常與臨床癥狀和認知缺損的關系

認知加工缺陷是精神分裂癥重要的功能缺損之一。本研究發現病例組在多個神經認知領域損害明顯，與既往研究結果基本一致[27]。神經認知結果受藥物、年齡、教育年限等因素影響。此外，文獻分析發現，第一代抗精神病藥對認知無改善作用，而第二代抗精神病藥物有此作用[28]。本研究中兩組性別、年齡及受教育年限無統計學差異。病例組患者首期服用第一代抗精神病藥物（氟哌啶醇）聯合應用抗膽堿能藥物（東莨菪堿），因此入組前病程縮短，劑量減低。其他患者也采用小劑量服用第二代抗精神病藥物聯合抗膽堿能藥物（trihexyphenidy）。第二代抗精神病藥物情況下，病例組神經認知功能仍較對照組損害明顯，綜合分析得出結論：精神分裂癥神經認知功能較健康人群明顯受損。

本研究結果顯示ASSRs的PLF和ITPC兩種相位同步性測量指標與MCCB評分中推理和問題解決能力之間顯著相關，與其他評分不相關。值得注意的是PLF與思維障礙評分還存在顯著的負相關性。事實上，思維形式障礙是精神分裂癥重要的癥狀表現之一，其與邏輯和推理能力關系密切。本研究的神經電生理結果說明神經振蕩的同步性缺陷可能是精神分裂癥思維障礙等癥狀表現的神經基礎，揭示了臨床和認知功能之間可能的內在關聯，從而為有針對性地開發認知干預手段提供重要啟示。

值得注意的是，除了推理能力之外，健康對照組40Hz的雙相同步指標與“信息處理速度”顯著相關，而病例組則無關聯性。這可能是因為信息處理速度包含在認知處理和參與的其他方面，它與神經振蕩的關系可能受到很多因素的影響。在精神分裂癥組中，除了神經振蕩缺陷外，可能還存在其他與認知缺陷顯著相關的因素。

而神經振蕩的能量指標雖然在精神分裂癥和健康對照之間存在顯著差異，但與MCCB評分中各項目以及與精神分裂癥臨床陽性和陰性癥狀評分均不存在顯著相關性，提示其可能反映更深層次的損傷；從疾病發展的規律看，臨床癥狀的出現常晚于神經環路缺損，而環路活動的穩定性可能比振蕩能量首先表現出異常。因此，ASSRs能量指標與臨床評分不相關，且對藥物治療不敏感，提示其可能反映了素質性的缺損。

Gamma振蕩也與記憶任務執行密切相關。Gamma振蕩將記憶對象刺激的不同特征結合在一起，形成對物體的完全感知。記憶刺激所形成的Gamma振蕩通過兩種途徑參與記憶過程。第一，高層大腦皮層中的Gamma振蕩調節下游感覺神經元對刺激的反應，形成能增強記憶的選擇性注意。其次，Gamma振蕩促進神經元同步化活動，從而形成突觸可塑性改變，從而形成短期和長期記憶中的記憶印跡。實際上，行為神經認知測定需要參與者參與多種記憶機制。因此，本研究中的認知評分與Gamma振蕩總有些關系，在對照組尤其如此。在相關性結果中（表3），多個指標都表明ASSRs與多種認知功能顯著相關。

此外，認知加工測查任務的選取也會影響到相關性結果。例如，本研究中并沒有發現兩組人群在工作記憶項目中存在顯著差異，與ASSRs能量高低、相位同步性也不相關，原因可能如下：(1)工作記憶得分受任務難度和處理速度等影響，被試可能采用不同策略來完成相應任務，代償機制也一定程度上影響結果；(2)工作記憶量表WMS-Ⅲ（韋氏記憶量表-第三版）差異信度系數較低；(3)控制信息處理速度后，工作記憶不能表現為精神分裂癥的獨有特征，而信息處理速度可能才是精神分裂的核心缺損[29]。上述認知評估任務方面的不足進一步說明了以ASSRs為代表客觀生物指標在疾病評估和篩查方面的獨特優勢。

4.2 研究局限

本研究入組精神分裂癥患者的平均病程為108個月，病程差異較大，而樣本量為24例，不足以根據病程長短進行進一步細致劃分，而病程是影響精神分裂癥神經環路缺損程度的重要因素之一，本研究分組和入組樣本量方面存在一定局限和不足。雖然病例組和對照組之間神經電生理系列指標均存在顯著差異，但無法深入探討其與疾病發展轉歸的關系。在今后的研究中我們將納入更多病例，特別是首發和超高危人群，并根據病程、服藥與否、服用的抗精神病藥物種類等對患者人群進行細致劃分。

4.3 研究意義

綜上所述，與gamma振蕩密切相關的ASSRs指標可能與精神分裂癥腦區間功能鏈接異常乃至興奮-抑制神經環路缺損有關，gamma振蕩的相位同步性可以進一步反映邏輯推理能力等認知缺損，與思維形式障礙等核心癥狀存在密切關聯，推測其在疾病評估、甚至診斷方面具有一定特異性，有可能成為精神分裂癥篩查的工具之一。此外，腦電信號采集相對便捷，在精神疾病專科醫院易于推廣使用；測查時被試無需對聽覺刺激做出反應，對其注意力也沒有刻意要求；而且本研究采用重復呈現的聽覺材料，誘發的腦電信號特征穩定，抗干擾能力強，因此研究結果的效應尺度（effect size d=0.8以上）較高，體現出實際推廣價值。

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