枝原凈TM產(chǎn)品特點及在治療腸道和呼吸道疾病中的使用

Ulrich Klein

本文是根據(jù)Ulrich Klein博士的主題演講整理而成的聽課筆記

Ulrich Klein博士是禮來動保豬產(chǎn)品全球技術服務經(jīng)理和食品動物全球營銷團隊成員，還是國際動保聯(lián)盟會員、歐洲豬健康管理協(xié)會會員。Ulrich Klein博士的主要研究領域為益生菌、抗球蟲及抗生素產(chǎn)品在經(jīng)濟動物中的使用，并發(fā)表了與這些領域相關的大量出版物和論文。

Ulrich Klein博士（圖1）說，枝原凈（Denagard）TM是治療豬呼吸道和腸道疾病的全球首選品牌，也是中國市場知名度很高的品牌。他從七個方面展開了其報告：一是枝原凈TM產(chǎn)品介紹;二是枝原凈TM生產(chǎn)過程;三是80%包被的枝原凈TM/45%水溶顆粒一一西方特征;四是枝原凈TM藥動學/對于胞內(nèi)勞森氏菌的藥動/藥效學;五是對腸道疾病的療效;六是對呼吸道感染的療效;七是總結(jié)。

1 枝原凈TM產(chǎn)品特性

Klein博士說，枝原凈的活性成分是泰妙菌素一一一種半合成抑菌抗生素，提取于高等真菌擔子菌側(cè)耳屬Pleurotusmutilus，發(fā)酵得到截短側(cè)耳素后再經(jīng)化學合成得到。泰妙菌素屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，也是動物（豬和家禽）專用的抗生素。Klein博士補充說，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素不用于人呼吸道及腸道疾病的治療。

2 截斷側(cè)耳素生產(chǎn)流程

Klein博士說，禮來動保的泰妙菌素生產(chǎn)基地位于奧地利昆德爾（Kundl），通過大規(guī)模的發(fā)酵過程，生產(chǎn)頂級質(zhì)量截短側(cè)耳素類抗生素。發(fā)酵的關鍵是自始至終地保持發(fā)酵過程不被（內(nèi)毒素及其他雜質(zhì)）污染。該生產(chǎn)基地全年不間斷地發(fā)酵，連續(xù)生產(chǎn)。生產(chǎn)出的枝原凈TM產(chǎn)品符合歐洲藥典的要求。

3 配方特點

Klein博士說，禮來動保有兩種類型的產(chǎn)品，即80%包被的枝原凈（制粒、儲存）和45%枝原凈水溶顆粒。80%包被枝原凈的特點是顆粒均勻、大小適宜、穩(wěn)定性高、在飼料中的流動性高、易于混合均勻;45%乳糖包被的顆粒具有顆粒均勻、大小適宜、溶解迅速、長時間放置不析出的特點。

4 80%包被枝原凈飼料中穩(wěn)定性、均勻度和分離度試驗

為檢測80%包被枝原凈在飼料中的穩(wěn)定性、均勻度和分離度，Klein博士設計了一項試驗：枝原凈按40 mg/kg和120 mg/kg以及250 mg/kg和500 mg/kg的濃度分別加入豬飼料和家禽飼料（粉料和顆粒料）中，隨后利用西班牙的IRTA&LDG檢測設備，檢測顆粒穩(wěn)定性、有效儲藏時間（3個月25℃，60%相對濕度）、飼料中的均勻度和分離性（運輸100 kg）。Klein博士補充說，枝原凈預混劑顆粒是在85℃～90℃的制粒溫度下、作用時間大于2 min并添加4%水蒸氣的苛刻條件下完成制粒的。通過高效液相色譜法（High PerformanceLiquid Chromatography，HPLC）對3批飼料的平均劑量檢測發(fā)現(xiàn)，豬飼料制粒后僅損失6%，而家禽飼料制粒后只損失3%。因此，Klein博士總結(jié)說，（1）在嚴格的制粒條件下，80%包被枝原凈具有較高的穩(wěn)定性;（2）儲存穩(wěn)定性高（3個月），加入商業(yè)飼料中濃度不會下降;（3） 800/包被枝原凈加入飼料后有很高的混合均勻度（顆粒大小一致）;（4）在運輸過程中不會與飼料發(fā)生分離（粉料）。

5 45%枝原凈水溶顆粒的水溶性研究

Klein博士說，為驗證45%枝原凈水溶顆粒的水溶性，特設計了一項與4種45%仿制品對比的水溶性試驗。比較的條件：（1）水溫（4℃，20℃）;（2）水的pH;（3）水硬度（CIPAC A-低硬度、CIPAC D中硬度、CIPAC C高硬度）;（4）軟水（加入維生素C）。觀察持續(xù)時間5 min和24 h，確定產(chǎn)品沉淀量和水著色。Klein博士總結(jié)說，（1）45%枝原凈水溶顆粒具有最好的溶解性，在試驗所設計的條件下溶解速度最快;（2）溶解24 h后無析出。

●豬群口服泰妙菌素藥動力學研究（圖2）

泰妙菌素口服（通過拌料或飲水）后，檢測在豬不同組織中的活性。

結(jié)果表明：（1）口服后吸收迅速，并且組織中濃度高（>90%）;（2）口服使用時血漿內(nèi)濃度低;（3）飲水比飼料添加使用藥物在肺部濃度高;（4）在相同使用劑量條件下，飼料添加比飲水使用能使結(jié)腸和回腸有更高的藥物濃度;（5）泰妙菌素藥在結(jié)腸和回腸中的濃度比約為3：1;（6）作為水溶性物質(zhì)，泰妙菌素藥可以穿過細胞膜在細胞（腸細胞）內(nèi)和組織中聚集，尤其是肺部組織。

6 枝原凈藥效學（最小抑菌濃度）

Klein博士說，利用從巴西（2株）和泰國（3株）分離到的豬胞內(nèi)勞森氏菌分離株進行抗生素的最小抑菌濃度試驗（圖3），測定的抗生素有金霉素、利高霉素（圖4）、林可霉素、秦妙菌素（枝原凈）、泰樂菌素、沃尼妙林、其他抗生素。試驗采用組織培養(yǎng)系統(tǒng)（McCov細胞），檢測細胞內(nèi)和細胞外對胞內(nèi)勞森氏菌最小抑菌濃度（模擬真實感染條件，在細菌進入前和后讓細菌與抗生素接觸）。

Klein博士根據(jù)上述研究結(jié)果總結(jié)說：（1）抗生素對全球胞內(nèi)勞森氏菌分離株最小抑菌濃度上升;（2）與其他地區(qū)的分離株相比，泰國和巴西的胞內(nèi)勞森氏菌分離株體外試驗藥物性是獨一無二的;（3）胞內(nèi)勞森氏菌在細胞內(nèi)滴度較高，對泰妙菌素敏感，對林可霉素和四環(huán)素類抗生素敏感性不高;（4）通過飼料添加治療劑量（150 mg/kg）飼喂泰妙菌素后，回腸內(nèi)容物中濃度高于胞內(nèi)勞森氏菌最小抑菌濃度。

7 口服枝原凈（預混劑）治療增生性腸炎

方法：用胞內(nèi)勞森氏菌菌株LR 189/5/83攻毒，細胞內(nèi)最小抑菌濃度0. 125 μg/mL;枝原凈預混劑，每千克體重7.5 mg，感染后7d開始使用;每千克體重2.5 mg，感染前2d和感染后21 d使用到試驗結(jié)束。

Klein博士說，增生性腸炎通過感染胞內(nèi)勞森氏菌獲得，通過對藥動和藥效學數(shù)據(jù)的分析，試驗結(jié)果證實枝原凈效果顯著，以預防和治療劑量使用枝原凈時完全有效（在回腸及結(jié)腸中沒有可見及微觀病變）。

●枝原凈對肺炎支原體感染豬群的治療效果（人工感染胸膜肺炎放線桿菌和多殺性巴氏桿菌）

Klein博士說，試驗在巴西南部的一個育肥舍中進行，設陽性對照一一未治療組豬群、氟苯尼考組（紐氟羅，40 mg/kg）、泰妙菌素藥（枝原凈，100 mg/kg）+金霉素（400 mg/kg）聯(lián)合使用組和替米考星（泰勇）組（200 mg/kg）四個組。肺炎支原體陽性豬群鼻內(nèi)接種多殺性巴氏桿菌（第7天）和胸膜肺炎放線桿菌（第21天）。藥物通過飼料添加，從第14天起到第28天使用14 d，觀察臨床癥狀（咳嗽指數(shù)，臨床得分：第14天、第21天和第28天）和尸檢（可見肺部病變）評估。

Klein博士小結(jié)說，枝原凈和金霉素聯(lián)合使用后：（1）對呼吸道感染和臨床癥狀起效快;（2）從第24天到試驗結(jié)束，咳嗽指數(shù)最低;（3）能夠有效地防治肺部病變，肺部病變區(qū)域最?。?.85%）;（4）臨床得分較低，大多數(shù)豬沒有肺部病變。

8總結(jié)

Klein博士在報告的最后總結(jié)說：（1）枝原凈復雜的合成工藝一一基于連續(xù)的生產(chǎn)和質(zhì)量控制過程生產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品;（2）80%枝原凈預混劑：耐高溫制粒（85℃～90℃）儲藏穩(wěn)定，在豬料和家禽飼料中混合均勻，在運輸過程中不會出現(xiàn)分離;（3）80%枝原凈與仿制品相比，溶解速度快（不同水溫、pH、水硬度和是否加入維生素C）;（4）藥動/藥效學方面，相同劑量使用，泰妙菌素通過飼料添加使用比通過飲水使用在回腸和結(jié)腸中有更高的濃度;（5）泰妙菌素對泰國和巴西的胞內(nèi)勞森氏菌分離株的最小抑菌濃度試驗表明細胞內(nèi)高度敏感;（6）通過飼料添加150 mg/kg泰妙菌素藥，回腸內(nèi)容物中的濃度高于胞內(nèi)勞森氏菌的最小抑菌濃度;（7）回腸炎感染試驗證實，基于藥動和藥效學數(shù)據(jù)，枝原凈預混劑對回腸炎的治療有明顯的效果;（8）呼吸道混合感染（肺炎支原體、胸膜肺炎放線桿菌和多殺性巴氏桿菌）研究證實，與其他抗生素治療方案相比，枝原凈和金霉素聯(lián)合使用治療有卓越的臨床效果。