阿戈美拉汀合成方法的優化和改進

劉磊 馬偉情 呂海軍 靳根根 周浩然

摘要：為了提高阿戈美拉汀的反應收率和產品純度，對其合成方法進行了研究。以苯甲醚與丁二酸酐為起始原料，經過傅克酰基化、催化加氫還原、環合、克腦文蓋爾縮合、芳構化、NaBH4/NiCl2·6H2O還原、酰化合成阿戈美拉汀，對反應條件和參數進行了優化和改進。結果表明：以催化加氫還原代替傳統的黃鳴龍還原或克萊門森還原，以無水乙醇為溶劑，Pd/C用量為20%，壓力為1 MPa，溫度為35 ℃，收率可達86.8%；克腦文蓋爾縮合反應中，以芐胺/甲酸為催化劑，n（7-甲氧基-1-萘滿酮）∶n（氰乙酸）∶n（芐胺）∶n（甲酸）=1∶1.8∶0.3∶0.3，轉化率可達95.6%；NaBH4/NiCl2·6H2O還原反應中，加入Boc酸酐，對還原氨基進行保護，減少了副產物的生成，收率達72.5%。在此優化條件下，反應總收率為26%，純度為99.79%，目標化合物的結構經1H-NMR和13C-NMR確證。催化加氫還原法工藝路線綠色環保，反應條件溫和，后處理簡便，為提高阿戈美拉汀的反應收率和產品純度提供了理論參考。

關鍵詞：制藥工程；阿戈美拉汀；催化加氫；克腦文蓋爾縮合；Boc酸酐

中圖分類號：TQ460.6文獻標志碼：A

Optimization and improvement of the synthesis

method of agomelatine

LIU Lei1，2， MA Weiqing1， LYU Haijun1， JIN Gengen1， ZHOU Haoran1

（1.School of Chemical and Pharmaceutical Engineering， Hebei University of Science and Technology， Shijiazhuang， Hebei 050018， China； 2.State Key Laboratory Breeding Base-Key Laboratory of Molecular Chemistry for Drug of Hebei Province， Shijiazhuang， Hebei 050018， China）

Abstract：In order to obtain high yield and purity， the synthesis method of agomelatine is studied. Agomelatine is synthesized with methyl-phenoxide and succinic anhydride by Friedel-crafts acylation， catalytic hydrogenation reduction， cyclization， Knoevenagel condensation， aromatization， NaBH4/NiCl2·6H2O reduction and acylation， and the reaction conditions and parameters are optimized and improved. The results show that the optimum conditions are as following： Catalytic hydrogenation reduction is applied instead of conventional Huang Minglong reduction or Clemenson reduction， with the amount of Pd/C is 20% in solvent anhydrous ethanol， under the pressure of 1 MPa， temperature of 35 ℃， and the yield is up to 86.8%. Knoevenagel condensation is optimized， with benzyl amine and formic acid as catalyst， n（7-methoxy-1-naphthalene ketone）∶n（cyanoacetic acid）∶n（benzyl amine）∶n（formic acid）=1∶1.8∶0.3∶0.3， and the transformation rate is 95.6%. In NaBH4/NiCl2·6H2O reduction step， Boc anhydride is specially added to protect the amino group and reduce by-product， and the yield of 72.5% is obtained. Under the optimized conditions， the total yield is 26%， and the purity is 99.79%. The structures of target compounds are confirmed by 1H-NMR and 13C-NMR. The process route of catalytic hydrogenation reduction method is green and environmentally friendly， the reaction conditions are mild， and the post-treatment is simple， which provides a theoretical reference for improving the reaction yield and purity of the product of agomelatine.

Keywords：pharmaceutical engineering； agomelatine； catalytic hydrogenation； Knoevenagel condensation； Boc anhydride

抑郁癥是一種常見的精神障礙疾病，近年來，發病率逐漸上升[1]。2010年，據世界衛生組織統計，全球約有3.4億人患有抑郁癥，發病率約占11%[2]。隨著抑郁癥患者的增多，抑郁癥的治療成為關鍵，新型抗抑郁藥成為主要的研究方向[3]。

對于中度和重癥抑郁癥患者，目前大多數抗抑郁藥物的緩解率是安慰劑的2倍，即便如此，30%～40%沒有明顯療效。從根本上說，具備廣泛療效及耐藥性，以及新的作用機制的藥劑具有較好的前景[4]。阿戈美拉汀，一種新型抗抑郁藥，2009年2月獲歐盟批準上市，是抑郁癥治療領域的一個新突破。它是由法國Servier公司研究開發的世界上第1個褪黑激素受體激動劑[5-6]。多數臨床研究顯示，阿戈美拉汀對于重度抑郁癥患者具有明顯的抗抑郁療效，安全性高，對性功能影響小，且兼具改善睡眠的功效[7]，為抑郁癥患者的治療帶來新的選擇。據文獻報道[8-10]，合成阿戈美拉汀的方法很多。在此基礎上，本研究以苯甲醚與丁二酸酐為原料，經過傅克酰基化、催化加氫還原、環合、克腦文蓋爾縮合、芳構化、NaBH4/NiCl2·6H2O還原、酰化，得到阿戈美拉汀，并對原有路線進行了優化與改進，得到較高收率的阿戈美拉汀。在催化加氫還原反應中，以催化加氫還原代替傳統的黃鳴龍還原或克萊門森還原，工藝路線綠色環保，后處理簡便，且收率較高。二碳酸二叔丁酯（又稱Boc酸酐）是一種重要的氨基保護劑，在NaBH4/NiCl2·6H2O還原反應中，加入Boc酸酐，再通入飽和氯化氫乙酸乙酯溶液脫掉Boc，可得到較高純度、較高收率的目標產物。合成路線如圖1所示。

1實驗部分

1.1主要儀器與試劑

Avance 500 MHz型核磁共振波譜儀（瑞士Bruker公司提供）；HAF-3型反應釜（江蘇海安縣石油科研儀器有限公司提供）；RY-1G型熔點儀（天津天光光學儀器有限公司提供）；ZF-2型三用紫外燈（上海市安亭電子儀器廠提供）；SHB-Ⅲ循環水式多用真空泵（鄭州長城科工貿有限公司提供）；DZ-2BC真空干燥箱（天津市泰斯特儀器有限公司提供）。

Pd/C（Pd含量為5%，質量分數，下同）、氰乙酸購自阿拉丁試劑有限公司；氫氣，購自石家莊西三教實用氣體有限公司；2，3-二氯-5，6-二氰對苯醌（DDQ）、硼氫化鈉、乙酸酐、Boc酸酐，均購自北京偶合科技有限公司；其他試劑訂自天津市永大化學試劑有限公司。

1.2實驗方法

1.2.13-（4-甲氧基苯甲酰基）丙酸（中間體1）的合成

在氮氣保護下，向裝有100 mL二氯甲烷的四口瓶中依次加入苯甲醚10 g（92.48 mmol）、丁二酸酐9.26 g（92.54 mmol），于冰浴0～5 ℃下攪拌。然后分批加入無水三氯化鋁27.26 g（204.42 mmol），反應液顏色為黃棕色。反應結束后，將反應液倒入冰鹽酸中，溶液顏色由黃棕色變為乳白色，經抽濾得到白色濾餅。將粗產物加入無水乙醇重結晶，抽濾，真空干燥后得到白色固體16.70 g，收率為86.7%。熔點為141～142 ℃（文獻值[11]為142～143 ℃）。1H NMR （500 MHz， MeOD） δ：7.99 （d，J=9.0 Hz， 2H）， 7.01 （d， J=9.0 Hz， 2H）， 3.87 （s， 3H）， 3.27 （t，J=6.5 Hz， 2H）， 2.68 （t，J=6.5 Hz，2H）； 13C NMR （150 MHz， MeOD） δ：199.13， 176.62， 165.27， 131.37， 130.95， 114.82， 55.99， 33.98， 28.96。

1.2.24-（4-甲氧基苯基）丁酸（中間體2）的合成

向500 mL高壓反應釜中依次加入25 g（120.1 mmol）中間體1，Pd/C（Pd含量為5%）5 g，無水乙醇250 mL。通入氮氣，置換釜內氣體3次，確保排盡反應釜內的空氣。通入氫氣，置換釜內氣體3次，確保反應釜內充滿氫氣，通氫至1 MPa。35 ℃下開動攪拌，直至壓力不變，保持30 min。將反應釜卸掉壓力，拆開反應釜。將反應液抽濾、濃縮得到暗黃色液體。將粗產物加入石油醚重結晶，抽濾，真空干燥得到白色固體20.24 g，收率為86.8%。熔點為59～60 ℃（文獻值[12]為60.5～61.5 ℃）。1H NMR （500 MHz， MeOD）δ：7.09 （d， J=9.0 Hz， 2H）， 6.83 （d， J=8.5 Hz， 2H）， 3.76 （s， 3H）， 2.58 （t， J=7.5 Hz， 2H）， 2.27 （t， J=7.5 Hz， 2H）， 1.94～1.80 （m， 2H）； 13C NMR （150 MHz， MeOD） δ：177.44， 159.47， 134.93， 130.40， 114.86， 55.67， 35.22， 34.21， 28.12。

1.2.37-甲氧基-1-萘滿酮（中間體3）的合成

向裝有電動攪拌的三口瓶中加入多聚磷酸69.63 g（206.1 mmol），80 ℃加熱攪拌。將10 g（51.52 mmol） 中間體2分批加入，反應液由無色變為黃色。反應結束后，將反應液倒入200 mL冰水中，用飽和碳酸氫鈉調節pH值為7，經100 mL二氯甲烷萃取、分液。有機相用無水硫酸鎂干燥、過濾、濃縮，得到淺黃色固體8.26 g。將粗產物加入正己烷重結晶，發現有少量黏稠棕紅色固體不溶，趁熱過濾，有乳白色固體析出。抽濾，真空干燥后得到乳白色固體7.02 g，收率為77.4%。熔點為61～62 ℃（文獻值[12]為61 ℃）。1H NMR （500 MHz， CDCl3）δ：7.52 （d， J=3.0 Hz， 1H）， 7.16 （d， J=8.0 Hz， 1H）， 7.09～7.01 （m， 1H）， 3.83 （s， 3H）， 2.90 （t， J=6.0 Hz， 2H）， 2.63 （t， J=6.0 Hz， 2H）， 2.23～2.05 （m， 2H）； 13C NMR （150 MHz， CDCl3） δ：198.31， 158.36， 137.14， 133.41， 129.99， 121.75， 109.12， 55.50， 39.02， 28.91， 23.52。

1.2.47-甲氧基-3，4-二氫-1-萘基乙腈（中間體4）的合成

向100 mL三口瓶中依次加入2.0 g（11.36 mmol） 中間體3、氰乙酸1.74 g（20.44 mmol）、芐胺0.37 g（3.41 mmol）、甲酸0.16 g（3.41 mmol）、甲苯50 mL，回流分水約12 h。反應完畢后，用2 mol/L氫氧化鈉溶液調節pH值為8，分液。有機相用無水硫酸鎂干燥、過濾、濃縮，得到黃色液體2.46 g，直接進行下一步。

1.2.5 7-甲氧基-1-萘基乙腈（中間體5）的合成

向裝有20 mL二氯甲烷的四口瓶中加入DDQ 2.80 g（12.33 mmol），25 ℃下攪拌。稱取2.46 g（12.34 mmol）中間體4，溶于20 mL二氯甲烷中，緩慢滴加，反應液由黃色變為墨綠色。反應結束后，將反應液過濾。將濾液用10%氫氧化鈉、蒸餾水洗滌、分液。有機相用無水硫酸鎂干燥、過濾、濃縮，得到黃色固體2.12 g。將粗產品加入無水乙醇重結晶，抽濾，真空干燥后得到淺黃色針狀固體1.65 g，2步收率達73.7%。熔點為81～83 ℃（文獻值[5]為82～83 ℃）。1H NMR （500 MHz， CDCl3）δ：7.84～7.73 （m， 2H）， 7.55 （d， J=7.0 Hz， 1H）， 7.33 （t， J=7.5 Hz， 1H）， 7.24～7.19 （m， 1H）， 7.08 （d， J=2.0 Hz， 1H）， 4.08 （s， 2H）， 3.97 （s， 3H）； 13C NMR （150 MHz， CDCl3） δ：158.53， 132.02， 130.63， 129.15， 128.82， 127.10， 124.40， 123.16， 118.74， 117.62， 101.36， 55.44， 21.93。

1.2.67-甲氧基-1-萘基乙胺鹽酸鹽（中間體6）的合成

向裝有20 mL乙醇的四口瓶中依次加入5 g（25.35 mmol）中間體5，NiCl2·6H2O 3.01 g（12.67 mmol），Boc酸酐5 mL，于冰浴0～5 ℃下攪拌。分批加入2.87 g（76.05 mmol）硼氫化鈉，反應液由綠色變為黑色。反應結束后，將反應液過濾、濃縮，向其加入100 mL水，再經70 mL二氯甲烷萃取、分液。有機相用無水硫酸鎂干燥、過濾、濃縮，得到黃色固體7.54 g。再向其加入30 mL飽和氯化氫的乙酸乙酯溶液，室溫攪拌，有白色固體析出，經抽濾、真空干燥得到白色固體3.70 g，收率為72.5%。熔點為213～215 ℃。1H NMR （500 MHz， D2O） δ：7.95 （d， J=9.0 Hz， 1H）， 7.87 （d， J=8.1 Hz， 1H）， 7.48 （d， J=6.3 Hz， 1H）， 7.44～7.36 （m， 2H）， 7.33～7.26 （m， 1H）， 4.00 （s， 3H）， 3.53～3.27 （m， 4H）； 13C NMR （150 MHz， D2O） δ：157.09， 132.07， 131.01， 130.52， 129.10， 127.70， 127.61， 123.54， 117.52， 102.12， 55.40， 39.42， 30.00。

1.2.7阿戈美拉汀（中間體7）的合成

向100 mL三口瓶中依次加入2 g（9.93 mmol）中間體6，0.82 g（9.93 mmol）醋酸鈉及20 mL無水乙醇，加熱回流。開始滴加1.22 g（11.92 mmol）乙酸酐。滴加完畢后，繼續攪拌，待反應結束后，將反應液濃縮。向其加入30 mL水，再經30 mL二氯甲烷萃取、分液。將有機相用無水硫酸鎂干燥、過濾、濃縮，得到淺黃色固體。所得粗品用無水乙醇重結晶，抽濾，真空干燥后得到白色固體2.02 g，收率為83.5%，純度為99.79%。熔點為108～109 ℃（文獻值[5]為108～109 ℃）。1H NMR （500 MHz， CDCl3） δ： 7.76 （d， J=9.0 Hz， 1H）， 7.71～7.66 （m， 1H）， 7.47 （d， J=2.5 Hz， 1H）， 7.30～7.26 （m， 2H）， 7.19～7.14 （m， 1H）， 3.99 （s， 3H）， 3.66～3.59 （m， 2H）， 3.25 （t， J=7.0 Hz， 2H）， 1.95 （s， 3H）； 13C NMR （150 MHz， CDCl3） δ： 170.26， 158.02， 133.66， 133.25， 130.24， 129.33， 127.09， 127.05， 123.15， 118.38， 102.45， 55.52， 40.13， 33.23， 23.34。

2分析與討論

2.1中間體2的合成方法研究

中間體2是合成阿戈美拉汀的重要醫藥中間體，以中間體1為原料通過還原法制得。文獻多采用克萊門森還原法[13-14]和黃鳴龍還原法[15-17]。但是克萊門森還原法采用了有毒的鋅汞齊，且操作繁瑣，存在著嚴重污染環境的問題；黃鳴龍還原法反應溫度較高，但采用了有毒的水合肼，且后處理困難。本文嘗試采用催化加氫還原法合成中間體2。催化加氫還原法雖對設備要求高，但符合現在綠色化學的生產要求，生產過程幾乎無三廢排放，產品選擇性好，收率較高[18]。因此，此步采用催化加氫還原法，考察溶劑、Pd/C用量（Pd/C與中間體1的質量比）、壓力、反應溫度、Pd/C套用次數對反應收率的影響。

2.1.1溶劑的影響

在Pd/C用量為20%、溫度45 ℃、壓力1 MPa的反應條件下，以冰乙酸、無水乙醇、四氫呋喃為溶劑，收率分別為85.2%，83.4%和74.5%。經分析可知，在極性質子溶劑冰乙酸和無水乙醇下，反應時間較短，收率較高；而在極性非質子溶劑四氫呋喃下，反應時間較長，且部分原料還原成雜質醇。故選用溶劑冰乙酸或無水乙醇，但冰乙酸沸點較高，不易蒸出，因此選用無水乙醇較為適宜。

2.1.2Pd/C用量的影響

在溶劑為無水乙醇、溫度為45 ℃、壓力為1 MPa的反應條件下，考察Pd/C用量對收率的影響。結果如表1所示，產物收率呈現先升高后不變的趨勢。經分析可知，隨著Pd/C用量的減少，其催化活性降低，部分原料還原成雜質醇，導致收率降低。故Pd/C用量為20%較為合適。

2.1.3壓力的影響

在溶劑為無水乙醇、Pd/C用量為20%、溫度為45 ℃的反應條件下，考察了壓力對收率的影響，結果如表2所示。當壓力降低時，部分原料生成雜質醇，收率下降；隨著壓力的升高，收率無明顯變化。從安全方面考慮，壓力為1 MPa時較為合適。

2.1.4溫度的影響

在溶劑為無水乙醇、Pd/C用量為20%、壓力為1 MPa的反應條件下，考察溫度對收率的影響，結果如表3所示。隨著溫度的升高，產物收率呈現先升高后下降的趨勢。經分析可知：當溫度較低時，反應速率降低，導致部分原料生成雜質醇；隨著溫度的升高，反應速率加快，收率增加。但溫度的升高也使收率下降，這是由于溶劑無水乙醇與產物生成副產物酯的含量增加，導致收率降低。故溫度選用35 ℃較為合適。

2.1.5Pd/C套用次數的影響

在溶劑為無水乙醇、Pd/C用量為20%、溫度為35 ℃、壓力為1 MPa的反應條件下，考察Pd/C套用次數對收率的影響。實驗結果證明，Pd/C套用4次時，收率明顯下降。經分析可知，隨著Pd/C套用次數的增加，活性下降，部分原料生成雜質醇。故選擇Pd/C套用次數為3次，可降低成本。

2.2中間體4的合成方法研究

阿戈美拉汀重要中間體4的合成方法主要有：中間體3與氰乙酸發生克腦文蓋爾縮合反應[19]或在正丁基鋰作用下與乙腈發生氰基化反應[20]。但正丁基鋰活性較高、危險性較大，且反應溫度苛刻。因此，本文以中間體3與氰乙酸縮合，探索了催化劑和投料比對反應結果的影響。

此步反應為可逆反應，在中間體3、氰乙酸、催化劑投料比為1∶1.5∶0.25的條件下，選用單一催化劑哌啶、芐胺，均無產物生成；選用冰乙酸/哌啶、芐胺/甲酸為催化劑，發現芐胺/甲酸得到了目標產物，但原料有大量剩余，而選用冰乙酸/哌啶無產物生成。故催化劑選用芐胺/甲酸。繼續增大中間體3、氰乙酸、芐胺、甲酸投料比為1∶1.8∶0.3∶0.3，原料轉化率可達95.6%。

2.3中間體6的合成方法研究

對于氰基還原，參照文獻[21]，采用NaBH4/NiCl2·6H2O還原體系，收率僅為46.3%。經分析可知，在此步反應中，氰基可被還原成伯胺與亞胺。伯胺與亞胺可進一步發生二聚生成仲胺，即雜質a（N，N-二[2-（7-甲氧基-1-萘基）乙基胺][22-23]。反應過程見圖2。

為避免發生二聚，嘗試采用一鍋法直接合成阿戈美拉汀，最終得到紅棕色黏稠液體，但雜質較多，難以純化。

本文在文獻基礎上又嘗試加入了Boc酸酐[24]，進行了氨基保護的方法，最終得到中間體6，產物純度較高，收率達72.5%。在此基礎上，又考察了溶劑對反應收率的影響。結果如表4所示，分別選用了甲醇、乙醇、四氫呋喃為溶劑。結果表明，以四氫呋喃為溶劑，原料有大量剩余，而以甲醇和乙醇為溶劑，收率分別為72%和72.5%。從經濟和毒性方面考慮，選用乙醇作為溶劑較為合適。

3結語

本文對阿戈美拉汀的合成方法進行了新探索，以苯甲醚與丁二酸酐為起始原料合成阿戈美拉汀，并對合成方法進行了優化與改進。

1）在合成中間體2的過程中，采用催化加氫還原代替傳統的黃鳴龍還原或克萊門森還原，避免了水合肼、鋅汞齊有毒物質的使用，以及黃鳴龍還原法高溫反應的弊端，后處理簡便，綠色環保，收率較高。

2）合成中間體4時，選用芐胺與甲酸為催化劑，中間體3、氰乙酸、催化劑的投料比為1∶1.8∶0.3∶0.3，轉化率達到95.6%。

3）合成中間體6時，以乙醇為溶劑，在文獻基礎上，加入Boc酸酐，減少了副產物的生成，得到較高純度、較高收率的目標產物。

4）今后還需進一步優化改進阿戈美拉汀的合成路線，同時還要對阿戈美拉汀的晶型進行深入研究。

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