抗凝血酶Ⅲ對預測性診斷孕產婦腦靜脈竇血栓的價值分析*

畢 瑞,張 波,尹建威,楊 亮

(榆林市第二醫院：1.婦產科;2.消化內科;3.呼吸內二科;4.神經內二科，陜西榆林 719051)

孕產婦腦靜脈竇血栓(CVST)雖較少見，但因臨床表現復雜，早期診斷困難，即便目前影像學技術及治療水平有明顯提升，患者病死率仍高達5%～30%，存活者也可能出現肢體活動及認知功能障礙等后遺癥，影響生活質量[1]。目前研究多認為明確CVST發生的高危因素，采取針對性干預措施有助于提升患者預后，且有報道指出凝血及纖溶功能紊亂，尤其是纖維蛋白原降解產物(FDP)、D-二聚體(D-D)升高可能是CVST的高危因素[2]。抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)對凝血酶有一定抑制作用，其能夠通過與傳統凝血及纖溶指標不同的角度反映患者凝血功能[3]，可能也有助于預測CVST的發生，但目前針對性探討其對CVST診斷作用的研究尚少。本研究納入137例存在CVST高危風險的孕產婦，進一步探討了ATⅢ對早期診斷該疾病的價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 對2012年1月至2017年1月于本院住院分娩的137例孕產婦進行前瞻性隨訪研究，本研究已獲得本院倫理委員會批準，納入患者及其家屬均知情且簽署同意書。納入標準：病歷資料完整；首次產檢時發現D-D>4 mg/L或FDP>4 mg/L，并同時開展ATⅢ監測；單胎。排除標準：年齡<18歲；孕前存在原發性癲癇、顱內感染等神經系統疾病。失訪標準：因CVST以外的因素導致人工終止妊娠；自主要求退出研究者。對所有孕產婦持續隨訪，參考《中國顱內靜脈系統血栓形成診斷和治療指南》[4]確診CVST，并將CVST患者納入觀察組，其他研究對象納入對照組。觀察組21例，妊娠年齡18～45歲，平均(32.0±8.2)歲；孕末期發病4例，其中1例口服避孕藥，1例妊娠高血壓綜合征，2例直接誘因不明；產褥期發病17例，其中產后2 d發病1例，產后6 d發病1例，產后1～2周發病15例；伴糖尿病4例，高血壓5例；癥狀表現：意識不清伴抽搐5例，步態不穩2例，肢體偏癱3例，明顯頭痛19例。對照組116例，妊娠年齡18～44歲，平均(31.7±8.1)歲；其中3例口服避孕藥，7例妊娠高血壓綜合征，伴糖尿病17例，伴高血壓21例。2組研究對象年齡、基礎疾病情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 所有研究對象在妊娠12周產檢時，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血漿ATⅢ水平，相關試劑盒由上海信然生物技術有限公司生產。同時，統計12周產檢時血小板計數(PLT)、凝血酶原時間(PT)、D-D、FDP水平，對比2組上述指標的差異，分析首次產檢時血漿ATⅢ水平對早期診斷CVST的價值。

2 結 果

2.1診斷、治療及轉歸 觀察組21例患者血栓形成部位：乙狀竇15例次，橫竇14例次，矢狀竇8例次，大靜脈2例次，海綿竇1例次。由于12周產檢時已將此部分納為重點關注對象，因此在出現相關癥狀時立即開展CT、MRI等診斷方案，確診疾病。確診后立即開展抗凝治療，包括應用肝素鈉、接觸性溶栓、全身靜脈溶栓等，并開展對癥治療。經治療后1例死亡，5例遺留偏癱、失語、癲癇等后遺癥，15例痊愈無后遺癥。

2.22組研究對象各檢測指標水平對比 觀察組ATⅢ水平明顯更低，PT明顯更長，差異有統計學意義(P<0.05)。2組研究對象PLT、D-D、FDP水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組研究對象各檢測指標水平比較

2.3ATⅢ與其他指標的相關性評分 經Pearson相關分析，ATⅢ水平與PT呈顯著負相關(r=-0.806，P=0.001)，線性擬合曲線見圖1。ATⅢ水平與PLT呈弱正相關(r=0.201，P=0.033)，但不具備臨床意義。ATⅢ水平與D-D、FDP均無顯著相關性(r=-0.187、0.048，P>0.05)。

2.4ATⅢ對早期診斷CVST的效能分析 ATⅢ對早期診斷CVST的ROC曲線見圖2，其曲線下面積為0.849(標準誤為0.044，P=0.001，95%CI=0.762～0.935)，ATⅢ的最佳截斷值為72.8%，此時靈敏度為0.857，特異度為0.698，約登指數為0.555。

2.5CVST發生的多因素回歸分析 納入ATⅢ(≥72.8%賦值0，<72.8%賦值1)及PT、PLT、D-D、FDP(≥中位數賦值1，<中位數賦值0)為自變量，以是否發生CVST(是賦值1，否賦值0)為因變量，經Logistic回歸分析，顯示僅ATⅢ偏低是CVST發生的獨立危險因素(OR=2.711，P=0.001，95%CI=2.100～5.331)。

圖1 ATⅢ與PT相關性的線性擬合曲線

圖2 ATⅢ對早期診斷CVST的ROC曲線

3 討 論

CVST是特殊的缺血性腦血管病類型，發病率占所有腦卒中的0.5%～1.0%[5]，在妊娠及產褥期孕產婦中發病率則相對較高，且主要發病于妊娠晚期及產褥期，黃啟濤等[6]開展大樣本回顧性研究，顯示孕產婦CVST的發生率約為0.48‰，近年國家二胎政策開放，孕產婦CVST的發病率可能增加，探尋可靠的檢測指標對早期預測診斷該疾病有一定臨床意義。目前研究多認為孕產婦CVST發病率較高的原因包括[7]：妊娠后期血液處于高凝狀態、妊娠嘔吐及分娩失血促進血栓形成。另外，子宮、陰道等器官靜脈直接與顱內靜脈及靜脈竇相互溝通，來自盆腔及周邊系統的細菌或血栓隨血液逆流至顱內靜脈系統，也會增加該病發病率[8]。

血液高凝狀態是CVST的危險因素之一，孫成梅等[9]報道顯示D-D及纖維蛋白原升高是該疾病發生的危險因素，但該研究是對已確診CVST患者的回顧性分析，雖然說明D-D等指標能夠在開展影像學檢查之前輔助診斷CVST，但仍無法說明凝血功能指標對早期預測性診斷CVST的價值。迪麗努爾等[10]探討了孕產婦D-D、FDP等凝血及纖溶功能指標的變化趨勢，指出分娩前孕婦D-D及FDP水平均明顯升高，提示在妊娠晚期高凝狀態較普遍，且由于上述指標的正常區間已明顯高于普通人，因此，在妊娠晚期進一步對D-D、FDP等劃分危險區間欠缺臨床意義。袁恩武等[11]則指出妊娠期間凝血及纖溶功能指標的變化具備一定的規律性，并給出了妊娠早期D-D、FDP的正常參考區間，分別為0.00～4.11、0.00～3.99 mg/L，這為本研究奠定了基礎。本研究納入對象在首次產檢時即出現D-D>4 mg/L或FDP>4 mg/L，參考前述研究，說明納入對象是隨訪發生CVST的高危人群，但本研究顯示，僅21例患者出現CVST，說明依靠D-D和FDP可能仍不能有效反映孕婦的凝血及纖溶功能。

本研究引入血漿ATⅢ這一指標，首先發現在觀察組中該指標明顯低于對照組，提示該指標可能對預測CVST有一定價值，這與鄧群英等[12]報道相符。本研究同時發現ATⅢ水平與PLT、D-D、FBP等均無顯著相關，或相關性較弱，不具備臨床意義，這說明該指標與其他指標對凝血的影響機制不同，因此能夠作為傳統凝血功能指標的補充。許燕京等[13]對膿毒癥并發彌散性血管內凝血的研究也有類似結果。ROC曲線顯示該指標能夠有效預測未來CVST的發生，表明該指標對早期預測性診斷CVST有較高價值。ATⅢ主要作用于血液中其他具備絲氨酸為中心的活化凝血因子，如因子Ⅱa、Ⅶ等，對蛋白酶也有抑制作用，是重要的抗凝物質，其水平下降可導致血栓形成[14]，早期發現該指標水平過低，可能預示孕產婦未來出現CVST的風險提升，本研究直接證實ATⅢ偏低是CVST發生的獨立危險因素(OR=2.711，P=0.001)。

本研究21例患者經及時診治后，僅出現1例死亡，但5例患者殘留各種后遺癥，其療效與白琳等[15]報道結果接近，提示目前仍難以有效控制該疾病，臨床仍需要對疾病重點預防，故對妊娠早期常規檢出凝血及纖溶功能異常對象，建議進一步檢測該指標，以更好地指導預防CVST。

綜上所述，ATⅢ對早期預測性診斷孕產婦CVST有一定價值，值得關注。

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