治療前IVIM-DWI預測肝癌介入治療療效的價值

朱正， 趙心明， 周純武， 歐陽漢， 王爽， 馬霄虹

MRI已在某種程度上代替CT成為經導管肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)治療原發性肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)療效評估的主要影像學檢查方法，然而臨床治療方面仍對早期、無創、有效的療效評估有需求，目前影像學評估主要依靠腫瘤形態學改變來評價其療效。功能性MRI檢查如擴散加權成像(diffused-weighted imaging,DWI)可先于腫瘤形態學改變，從功能學角度對病變組織的擴散程度進行評估療效[1-3]，而體素內不相干運動擴散加權成像(intra-voxel incoherernt motion diffused-weighted imaging,IVIM-DWI)優于DWI，可提供細胞密度或腫瘤供血血管完整程度等信息，并進行定量分析[4]，從而幫助早期判斷腫瘤治療反應。IVIM-DWI早期主要用于腦缺血性疾病、肝硬化的診斷[5]，目前已擴展至前列腺癌、腎癌、乳腺癌、肝癌的診斷、鑒別診斷及療效評估[6-13]。本研究旨在探討IVIM-DWI定量指標在HCC患者TACE治療短期療效評估中能否提高準確度或提前預測時間點。

材料與方法

1.研究對象

收集2014年9月30日-2017年9月30日期間，在我院就診的未經任何治療且明確診斷為肝癌(8例經穿刺病理證實為HCC，82例根據臨床診斷標準確定診斷為HCC)并擬行TACE治療的患者，腫瘤呈單結節型或巨塊型，分期為T1～3N0M0。本組研究對象納入標準：①簽署知情同意書；②年齡18～80歲；③無磁共振檢查禁忌癥(如幽閉恐懼癥、對比劑過敏、安裝有心臟起搏器等)；④治療前、后各完成一次IVIM-DWI檢查。排除標準：①患者不同意IVIM-DWI序列檢查；②腫瘤最大徑(maximal tumor diameter，MTD)<2.0 cm；③肝功能Child-Puch分級為C級；④患者無法配合完成隨訪。所有入組患者需在TACE治療前2周內行肝臟常規MRI平掃、IVIM-DWI及多期動態增強掃描，并在TACE治療后4～6周再次行MRI檢查，此后定期通過MRI或CT隨訪觀察。本研究共招募113例患者，其中5例因在本院未行TACE治療、12例因TACE治療后未行IVIM-DWI檢查、6例因IVIM-DWI圖像偽影明顯而被排除，最終入組患者為90例。本研究方案獲得本院倫理委員會批準，所有患者均于檢查前簽署知情同意書。

2.檢查方法

采用GE Discovery MR 750 3.0T MR掃描儀，8通道體部相控陣線圈。檢查前患者均需禁食4 h及訓練呼吸(均勻自由呼吸及呼氣末屏氣)。MR掃描序列包括屏氣橫軸面T1WI雙回波、橫軸面T2WI脂肪抑制及呼吸觸發橫軸面IVIM-DWI，掃描參數：TE 60.8 ms，TR 3529 ms，矩陣128×160，視野28 cm×34.0 cm～32.0 cm×40.0 cm，層厚5 mm，層間隔0.5 mm，共選用12個b值(0、10、20、50、100、150、200、400、600、800、1000和1200 s/mm2)，b值為0～200 s/mm2時采集次數為2次，b值為400～1000 s/mm2時采集次數為3次。橫軸面屏氣3D肝臟容積加速采集序列(liver acquisition with volume acceleration-extended volume，LAVA-XV)多期動態增強掃描采用高壓注射器經手背靜脈注入對比劑二亞乙基三胺五乙酸釓(gadolinium diethylene- trianmine pentaacetic acid，Gd-DTPA)，劑量0.2 mL/kg，流率2.0～2.5 mL/s，隨后采用同樣流率注入20 mL生理鹽水沖管，于注射對比劑后20 s開始采集，于注射對比劑后20、60、120及180 s分別采集肝臟動脈期、門脈早期、門脈晚期及延遲期圖像。

3.圖像后處理

將全部IVIM-DWI原始數據導入GE AW4.6工作站，利用Functool軟件對IVIM圖像進行后處理。選擇單指數模型處理[14]，生成標準ADC圖，計算ADC值；選擇雙指數模型處理[15]，生成純擴散系數(diffusion coefficient，D)、偽擴散系數(pseudo diffusion coefficient，D*)和灌注分數(perfusion fraction，f)圖，并計算其數值[4]。結合T2WI脂肪抑制和動態增強圖像，將感興趣區(region of interest，ROI)置于病灶含實性成分最多、擴散受限最明顯的層面，盡量避開病變含有出血、壞死的區域；ROI手動繪制，同一病灶的所有數據均測量3次，并計算平均值。

4.治療方法及療效評估

所有患者均于本院行介入治療。治療藥物包括：注射用鹽酸吡柔比星(THP)，規格10 mg/支；注射用羥喜樹堿(HCPT)，規格5 mg/支；碘化油注射液，規格10 mL/支(含碘480 ng/mL)；明膠海綿顆粒栓塞劑，規格>100 mg/支，顆粒直徑150～350 um。所有患者影像學檢查包括療前及療后IVIM-DWI檢查。MRI圖像由兩位影像科高年資醫師采用盲法閱片并取得一致。參考由美國肝臟病研究協會頒布的針對肝癌療效評估的改良的實體瘤療效評價標準(modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors,mRECIST)[16]，對治療后腫瘤緩解情況進行分組，分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩定(stable disease，SD)和疾病進展(progressive disease，PD)。將PD定義為進展組，CR、PR、SD定義為穩定組。

5.統計學分析

結 果

1.臨床基本資料

本研究共入組患者90例，其中男73例，女17例，年齡27～76歲，中位年齡53歲；88例患者有乙型肝炎病史，2例有丙型肝炎病史；其中70例(70/90，77.8%)甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)指標升高。TACE治療后，根據mRECIST標準評價，90例患者中穩定組48例，進展組42例。穩定組患者平均年齡為(52.70±3.64)歲，進展組患者平均年齡為(52.40±8.94)歲。穩定組腫瘤長徑為(5.95±3.64) cm，進展組腫瘤長徑為(5.53±3.21) cm。對年齡、性別、腫瘤最長徑、有無瘤栓進行單因素分析，這4個指標在進展組與穩定組之間差異均無統計學意義(P年齡=0.895，P性別=0.971，P病變長徑=0.568，P瘤栓=0.765)。

2.不同療效組IVIM參數比較

治療前穩定組ADC值、D值略高于進展組，穩定組D*值、f值略低于進展組，其中僅治療前ADC值在兩組間差異有統計學意義(P=0.039)。治療后穩定組ADC值、D值、f值均高于進展組，穩定組D*值略低于進展組，其中治療后ADC值、D值在兩組間差異有統計學意義(P療后ADC=0.015；P療后D=0.048，表1)。

表1 不同療效組IVIM參數比較結果

注：ADC值、D值和D*值單位：×10-3mm2/s；f 值單位：%。

3.不同療效Logistic多因素回歸分析

將性別、年齡、病變長徑、瘤栓有無、治療前ADC值、D值、D*值、f值及治療后ADC值、D值、D*值、f值共12個指標納入Logistics多因素回歸分析模型，計算得出治療前D值、D*值、f值及治療后D*值4個指標在TACE短期療效預測時為獨立影響因素(P療前D=0.038，P療前D*=0.000，P療前f值=0.002，P療后D*=0.000，表2)，將此4個指標繪制ROC曲線，計算AUC，判斷其療效預測的診斷效能。治療前D*值、治療前f值、治療后D*值及治療前D值的AUC依次降低，分別為0.694、0.502、0.499、0.398，其P值依次為0.002、0.968、0.987、0.097。其中以治療前D*值的診斷效能最佳，繪制ROC曲線，計算治療前D*值預測療效的AUC，并計算約登指數(Youden Index，YI)，取其最大值的治療前D*值為診斷界值，高于此值判斷為療效差(進展組)。結果顯示當治療前D*值>12.319×10-3mm2/s時療效差，其敏感度和特異度分別為76.2%和64.6%(圖1)，準確度為70%。

圖1 治療前D值、D*值、f值及治療后D*值預測肝癌TACE短期療效的ROC曲線。

變量B(回歸系數)SE(標準誤)WaldP值OR(相對危險度)性別0.4680.8160.3280.5671.596年齡0.0100.0320.0940.7591.010病變長徑-0.1050.1130.8540.3550.900瘤栓0.0211.0260.0000.9841.021治療前 ADC值-1.8341.1762.4340.1190.160 D值-2.3361.1254.3100.0380.097 D*值0.2060.05116.0940.0001.229 f值7.1732.2699.9940.0021303.480治療后 ADC值-0.5601.1720.2280.6330.571 D值-1.1110.9111.2560.2620.329 D*值-0.1990.05612.6590.0000.819 f值-2.8142.2061.6280.2020.060

討 論

IVIM-DWI基于雙指數模型[4]，包括3個定量參數：純擴散系數D、偽擴散系數D*和灌注分數f[17]。D*值與毛細血管網的微循環灌注相關[4]，主要反映組織毛細血管流速，可以反映腫瘤的灌注情況，并為臨床治療提供定量信息。腫瘤分化程度越差，惡性程度越高，腫瘤具有更多的血供。Park等[9]發現TACE治療前D*值較高的肝癌，預后較差。馬霄虹等[18]的研究亦顯示治療前D*值高的預后差。本研究結果亦顯示治療前進展組的D*值高于穩定組，可能D*值較高與腫瘤的侵襲性和細胞膜不完整性有關。同時，本研究通過多因素分析找出獨立影響因素，發現治療前D*值的診斷效能最佳，當治療前D*值>12.319×10-3mm2/s時，預測療效差，其敏感度和特異度最佳。因此，治療前D*值可以預測肝癌介入治療療效。同時，本研究發現治療后D*值亦在肝癌短期療效預測中有統計學意義，但鑒于其為治療后測量數值且AUC值低于治療前D*值，如果能在治療前即預測不同患者的治療效果，則對臨床具有更大的指導治療價值。

D值較單指數模型ADC值而言，可相對較真實地反映組織中水分子的擴散狀態，代表了真正的水分子擴散狀態。介入治療后，腫瘤細胞密度和水分子運動受限降低，ADC值、D值升高。本研究中，介入治療穩定組的患者治療前具有較高的ADC值、D值，治療后亦具有較高的ADC值、D值。這些研究結論與腫瘤增生活躍對介入治療敏感的理論基礎是一致的。馬霄虹等[18]的研究亦顯示治療后D值較治療前升高(P<0.05)，以上理論及研究均與本研究結果一致。而Shirota等[10]對索拉菲尼在肝癌治療療效的研究中顯示治療有效組的ADC值、D值、f值較治療前降低，而治療無效組的ADC值、D值、f值較治療前略升高，與本研究結果相反；分析原因，可能與其病例數較少(9例)且在1.5T磁共振掃描儀進行檢查、治療方法不相同有關。

f值是指在體素中毛細血管容積占整個組織容積的比值，與正?；蛭闯墒烀氀艿奈⒀苊芏?Microvessel density,MVD)有關，某種程度上可以反映血管生成速度，與D*值一樣描述的均是毛細血管微循環灌注的影響，因此，f值和D*值的變化趨勢應該是相同的。本研究結果顯示，f值和D*值的變化趨勢一致，但治療前和治療后f值在穩定組與進展組間差異均無統計學意義，與馬霄虹等[18]的研究結果相仿。但Shirota等[10]的研究發現索拉菲尼治療進展期HCC中，治療有反應的患者在服藥后1周后f值顯著降低，在服藥2周后f值顯著升高，筆者推測可能與介入治療后腫瘤組織微血管破壞，導致血供降低有關[19]。本研究隨訪的時間窗不夠長，f值的改變仍有待進一步研究。

本研究ROI置于病灶含實性成分最多、擴散受限最明顯的層面，盡量避開病變含有出血、壞死的區域。亦有不同研究測量病變實性成分最多的最大截面的ROI，避開病變含有出血區的層面[18,20]；但筆者仍認為實性成分區域最能代表腫瘤情況，同時本研究b值的選取較其他研究[18,20]多，為12個b值。

本研究有以下局限性：①樣本量較小，且為短期療效的評價，未能測量治療超早期(治療后1～7天)的IVIM-DWI定量指標，有待于進一步研究；②IVIM成像b值的選擇與優化仍需進一步研究；③未對治療前與治療后IVIM相關參數數值變化的△值進行研究；④如果能在下一步研究中將不同病理分級的肝癌類型與IVIM-DWI定量參數結合起來分析療效預測，可能會有更高的臨床價值。

綜上所述，IVIM-DWI參數尤其是治療前D*值可作為一種有效的影像標記物來預測肝癌介入治療療效，可為后續療效及預后的評估提供定量的客觀依據。

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