高通量血液透析對維持性血液透析患者體內脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白、單核細胞趨化蛋白、白介素—6及頸動脈粥樣硬化斑塊的影響

鄧曉風　唐玲　萬莉

【摘要】 目的：探討高通量血液透析對尿毒癥維持性血液透析（MHD）患者體內脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白（A-FABP）、單核細胞趨化蛋白（MCP-1）、白介素-6（IL-6）及頸動脈粥樣斑塊的影響。方法：選取2014年6月-2016年6月本院確診為尿毒癥并需MHD治療的患者60例，治療前均行頸動脈B超探查，根據頸動脈斑塊陽性、陰性情況將其平均分為高通量透析（HFHD）組和普通血液透析（HD）組，各30例，另選取同期健康人30例為對照組。HFHD組行高通量血液透析，HD組行普通血液透析。觀察HD組和HFHD組治療前、治療后6個月及對照組A-FABP、MCP-1、IL-6水平及頸動脈B超檢查指標。結果：治療前，HFHD組和HD組A-FABP、MCP-1、IL-6水平、頸動脈粥樣斑塊面積、頸動脈斑塊發生率及IMT均高于對照組，頸動脈內徑及血流均低于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；治療后，HFHD組A-FABP、MCP-1、IL-6水平、頸動脈粥樣斑塊面積、IMT均低于治療前，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：尿毒癥行MHD的患者為動脈粥樣硬化、心血管疾病的高危人群，HFHD在減輕炎癥反應、改善動脈粥樣硬化中有積極作用，能降低心血管事件發生率和MHD患者死亡率。

【關鍵詞】 高通量血液透析； 脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白； 單核細胞趨化蛋白； 白介素-6； 頸動脈粥樣硬化斑塊

Effects of High Flux Hemodialysis Dialysis on Adipocyte Fatty Acid Binding Protein，Monocyte Chemoattractant Protein，Interleukin-6 and Carotid Atherosclerotic Plaque in Patients with Maintenance Hemodialysis Dialysis/DENG Xiaofeng，TANG Ling，WAN Li，et al.//Medical Innovation of China，2018，15（08）：023-027

【Abstract】 Objective：To investigate the effects of high flux hemodialysis dialysis on adipocyte fatty acid binding protein（A-FABP），monocyte chemoattractant protein（MCP-1），interleukin-6（IL-6） and carotid atherosclerotic plaque in patients with maintenance hemodialysis dialysis（MHD）.Method：A total of 60 patients who diagnosed with uremia and treated with MHD in our hospital from June 2014 to June 2016 were selected，carotid artery B ultrasonic exploration was performed before treatment，according to the positive and negative carotid plaque，they were divided into high flux hemodialysis dialysis（HFHD） group and common hemodialysis dialysis（HD） group，30 cases in each group，and 30 healthy persons in the same period were selected as control group.HFHD group was treated with high flux hemodialysis dialysis，and HD group was treated with common hemodialysis dialysis.The levels of A-FABP，MCP-1，IL-6 and carotid ultrasonography in HD group and HFHD group before and after treatment 6 months and control group were observed.Result：Before treatment，the levels of A-FABP，MCP-1 and IL-6，plaque area of carotid artery，incidence of carotid plaques and IMT in HFHD group and HD group were all higher than those of the control group，and the diameters and blood flow of carotid artery were all lower than those of the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，the levels of A-FABP，MCP-1，IL-6，plaque area of carotid artery and IMT in HFHD group were all lower than those of before treatment，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Uremia patients with MHD is a high risk group of atherosclerosis and cardiovascular disease，HFHD plays an active role in alleviating inflammatory response and improving atherosclerosis，can reduce the incidence of cardiovascular events and the death rate of MHD patients.

【Key words】 High flux hemodialysis dialysis； Adipocyte fatty acid binding protein； Monocyte chemoattractant protein； Interleukin-6； Carotid atheromatous plaque

First-authors address：The Second Peoples Hospital of Guiyang，Guiyang 550081，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.08.006

維持性血液透析（MHD）是終末期腎臟病患者主要的治療方式之一。近年來，血液凈化技術的發展極為迅速，雖然血液透析能夠替代腎臟排泄功能、改善癥狀、延長生命，但仍有許多患者死于一系列并發癥而不能長期生存。相關研究發現，MHD患者的主要死亡原因為心血管疾病，其中20%為動脈粥樣硬化性心臟病[1]。動脈粥樣硬化的結果一方面會引起動脈結構的重塑，包括彌漫性擴張、肥大和大中小動脈僵硬，另一方面可引起心臟結構的改變、心臟供血不足，如左室肥大和心內膜下心肌血流量下降。大量研究的觀察發現，脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白（A-FABP）、單核細胞趨化蛋白（MCP-1）、白介素-6（IL-6）與動脈粥樣硬化的發生呈正相關，且上述指標通過血液透析可將其清除[2-3]。本文旨在觀察高通量血液透析對A-FABP、MCP-1、IL-6及頸動脈粥樣斑塊的影響，并分析可能機制，為MHD患者選擇合理治療方式提供理論依據?，F報道如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料 選取2014年6月-2016年6月本院確診為尿毒癥并需MHD治療的患者60例，其中男29例，女31例；透析時間0.5～5.0年，平均2.1年；原發?。郝阅I小球腎炎18例，糖尿病腎病20例，高血壓腎病15例，痛風性腎病5例，多囊腎2例。納入標準：年齡>18歲；確診為尿毒癥且透析時間超過3個月；無急慢性感染、多器官功能衰竭，未服用降脂藥及口服抗血小板聚集、抗凝藥物。排除標準：嚴重營養不良；各種惡性腫瘤；嚴重心力衰竭；風濕免疫疾病，如系統性紅斑狼瘡（SLE）、血管炎等。患者治療前均行頸動脈B超探查，存在頸動脈斑塊24例，根據頸動脈斑塊陽性、陰性情況將其平均分為高通量透析（HFHD）組和普通血液透析（HD）組，各30例。另選取同期健康人30例為對照組，均無高血壓、高血脂、糖尿病、感染、心血管事件，近兩周內未服用任何藥物。研究對象均對本研究知情同意，且本研究已經院倫理委員會審核批準。

1.2 透析方案 HFHD組和HD組常規治療相同，HDHF組使用德國費森尤斯4008s透析機，德國費森尤斯FX80聚砜膜透析器，其中超濾系數

44 mL/（h·mm Hg），膜面積1.8 m2，每周治療3次；HD組采用德國費森尤斯4008s透析機，德國費森尤斯FX8聚砜膜透析器，其中超濾系數12 mL/（h·mm Hg），

膜面積1.0 m2，每周治療3次。每月的血液透析中有1次血液透析治療期間聯合2 h血液灌流，HFHD組和HD組均使用愛爾YTS100活性炭灌流器進行血液灌流，每月1次；有1次血液透析用血液濾過替代，使用德國費森尤斯5008s血濾機，FX800聚砜膜透析器，其中超濾系數63 mL/（h·mm Hg），膜面積1.8 m2，每月1次。血液灌流和血液濾過是獨立進行的，時間先后沒有影響，每月保證1次就可以，強調的是多模式治療。本院血液凈化中心水處理設備為DWA二級反滲系統。兩組均治療6個月。

1.3 觀察指標 HFHD和HD組治療前及治療后6個月均靜脈采血，并留取對照組血液，分離血清送檢，檢測A-FABP、MCP-1、IL-6的變化，所用試劑均購自南京建成生物有限公司，采用ELISA酶免法。HFHD和HD組治療前及治療后6個月均由專人操作，進行頸動脈B超檢查，包括頸動脈內徑和血流、頸動脈粥樣斑塊面積、頸動脈動脈內膜中層厚度（IMT）。

1.4 統計學處理 使用SPSS 17.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，三組間比較采用F檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組基線資料比較 HFHD組男14例，女16例；平均年齡（45±16）歲；頸動脈斑塊

12例（40.0%）。HD組男15例，女15例；平均年齡（46±14）歲；頸動脈斑塊12例（40.0%）。對照組男16例，女14例，年齡（44±16）歲，三組患者年齡、性別比較差異均無統計學意義，具有可比性（P>0.05）。

2.2 三組A-FABP、MCP-1、IL-6水平比較 治療前，HFHD組和HD組A-FABP、MCP-1、IL-6水平均高于對照組（P<0.05）；治療后，HFHD組A-FABP、MCP-1、IL-6水平均低于治療前（P<0.05）；但HFHD組和HD組治療前后各指標比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.3 三組B超檢查指標比較 治療前，HFHD組和HD組頸動脈內徑及血流均低于對照組，頸動脈粥樣斑塊面積、頸動脈斑塊發生率及IMT均高于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；治療后，HFHD組頸動脈粥樣斑塊面積、IMT均低于治療前（P<0.05）；但HFHD組和HD組治療前后各指標比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

研究發現，心血管病變是尿毒癥MHD患者最主要的死亡原因，占45%～60%[1]。隨著血液凈化技術的不斷提高，MHD患者的存活期不斷延長，心血管并發癥成為影響此類患者生存質量和生存率的首要因素。慢性腎臟?。–KD）伴發心血管病變是一個復雜的過程，受到如脂質代謝紊亂、高同型半胱氨酸血癥、鈣磷代謝異常等多種危險因素的影響。CKD患者普遍存在脂質代謝紊亂，而脂質代謝紊亂為心血管疾病的危險因素之一。脂肪酸結合蛋白是一組低分子量且對長鏈脂肪酸有高親力的可溶性胞質蛋白[2]，廣泛分布于哺乳動物的心肌、脂肪、肝臟等組織細胞中，A-FABP是其中重要的一員。研究發現，A-FABP是胞漿蛋白（分子量約為14.1 kD），近年來逐漸成為動脈粥樣硬化的標記物，主要參與脂質代謝[3-5]，影響糖類代謝[6]，介導炎癥反應[7]，促進細胞分化[8]。Furuhashi等[9]也觀察到，晚期腎?。‥SRD）患者血清A-FABP水平與動脈粥樣硬化密切相關，且患者體內的血清A-FABP水平明顯升高與腎臟排泄減少有關，與腎小球濾過率呈負相關[10-11]。國內研究也發現，隨著表皮生長因子受體（EGFR）的降低，血清A-FABP水平呈上升趨勢，CKD早期即出現明顯升高，A-FABP水平與血脂代謝紊亂呈正相關，表明其參與了CKD的脂質代謝過程[9]。本研究結果顯示，治療前，HFHD組和HD組A-FABP水平均高于對照組（P<0.05），為脂質代謝紊亂、微炎癥狀態、動脈粥樣硬化的高危人群。

近年來，越來越多的研究認為動脈粥樣硬化的本質是炎癥。MCP-1分子量為8～10 kD，被認為是動脈粥樣硬化發生早期的關鍵因素，MCP-1可特異性趨化、吸引單核/巨噬細胞，導致炎癥反應，在動脈粥樣硬化的發病機制中起重要作用[12]。有研究表明，MCP-1是加速AS形成的獨立危險因素之一，認為其血清濃度可能為血液透析患者動脈粥樣硬化進展的重要標志[13]。Tzoulaki等[14]報道，IL-6是動脈粥樣硬化進程中的炎癥標志物，同時也是心血管疾病的獨立危險因素。MCP-1能活化白細胞并介導其產生炎性介質，如IL-6等，持續過度的IL-6產生破壞細胞因子網絡促進心肌損傷誘發心力衰竭，使得心血管疾病發生率更進一步提高。IL-6由兩條糖蛋白鏈組成，1條α鏈，分子量80 kD，另一條為β鏈，分子量130 kD。此三種物質分子量均屬于大分子物質，不能被普通血液透析清除。本研究結果顯示，治療前，HFHD組和HD組MCP-1、IL-6水平均高于對照組（P<0.05），因此選擇高通量透析清除MHD患者體內A-FABP、MCP-1、IL-6對于降低動脈粥樣硬化的發生率、降低心血管疾病的發病率、減少MHD患者的死亡率至關重要。

在動脈粥樣硬化的發生和發展過程中，動脈內膜是最早累及的地方，尤其是大中型動脈內膜。IMT增厚是動脈粥樣硬化的早期征象，反映動脈血管對脂質浸潤和高血壓的反應。頸動脈是動脈粥樣硬化最常見、最易累及的大血管之一，IMT是診斷頸動脈粥樣硬化的早期指征，頸動脈IMT增加是評價早期頸動脈粥樣硬化的無創指標，是心腦血管疾病重要的危險因素與預測因子。程潔等[15]研究表明，頸動脈粥樣硬化病變與冠心病有顯著相關。頸動脈IMT及頸動脈粥樣斑塊可預測冠心病患者發生心血管事件的危險性，并可作為無創傷性檢查預測心腦血管事件發生的指標[16]。本研究結果顯示，治療前，HFHD組和HD組頸動脈內徑及血流均低于對照組，頸動脈粥樣斑塊面積、頸動脈斑塊發生率及IMT均高于對照組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。說明MHD患者為動脈粥樣硬化、心血管疾病的高危人群。治療后，HFHD組A-FABP、MCP-1、IL-6、頸動脈粥樣斑塊面積、IMT均低于治療前（P<0.05），說明高通量血液透析在減輕炎癥反應、改善動脈粥樣硬化中有積極作用。

MHD患者往往存在微炎癥狀態、高同型半胱氨酸血癥、骨礦物質代謝紊亂等情況[17-18]，上述物質和炎性因子均為中大分子，常常為心腦血管疾病的危險因素，常規透析難以清除。HFHD較常規透析更能有效清除中大分子毒素[19]。國外一項薈萃分析則對高通量和低通量透析進行比較，提示HFHD可以減少心血管相關病死率[20]。研究顯示，HFHD患者的生活質量評分較常規透析患者高[21]。HFHD系指采用對溶質和水等物質具有很高通透性能的透析器進行血液透析，以彌散作用清除小分子毒素，以對流作用清除低分子蛋白，同時以吸附的形式清除中大分子溶質，可以明顯減少血膜反應、氧化應激和炎癥反應，可能減輕對心肌細胞的損傷，延緩心肌細胞肥大及心室重塑，從而改善心臟功能[22]。HFHD通過對中分子的清除可改善MHD患者的血壓、貧血、微炎癥狀態、鈣磷代謝紊亂、營養不良、脂質代謝紊亂等心血管疾病危險因素，通過清除心血管相關蛋白結合毒素等，進而減輕對心血管的損傷，改善心血管的結構及功能，降低心血管疾病的發生率[23-24]。HFHD設備為常規透析機，易于開展，治療費用低，有更好的性價比，臨床推廣實施較為容易。但本研究為小樣本研究，HFHD對心血管疾病的影響還有待于長期的研究觀察。

綜上所述，MHD患者為動脈粥樣硬化、心血管疾病的高危人群，HFHD在減輕炎癥反應、改善動脈粥樣硬化中有積極作用，能減少心血管事件發生率，降低MHD患者死亡率。

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（收稿日期：2017-10-26） （本文編輯：董悅）