舒芬太尼和羥考酮對腹腔鏡下結直腸癌根治術患者免疫功能的影響

郭小萌　楊秀娟

【摘要】 目的：探討舒芬太尼和羥考酮對腹腔鏡下結直腸癌根治術患者免疫功能的影響。方法：選取2016年2月-2017年2月在本院診斷治療的結直腸癌患者60例。按照隨機數字表法將其分為舒芬太尼組與羥考酮組，各30例。羥考酮組采用羥考酮進行麻醉誘導，舒芬太尼組采用舒芬太尼進行麻醉誘導。比較不同時間點兩組CD3+、CD4+、CD8+淋巴細胞以及CD4+/CD8+、自然殺傷細胞（NK）以及B淋巴細胞水平。結果：手術結束時及術后24、48 h，兩組CD4+、CD3+淋巴細胞、CD4+/CD8+、NK細胞及

B淋巴細胞水平均顯著低于麻醉誘導前30 min（P<0.05），術后24 h，兩組CD8+淋巴細胞水平均低于麻醉誘導前30 min（P<0.05）；手術結束時、術后24 h，羥考酮組CD3+淋巴細胞水平均顯著高于舒芬太尼組（P<0.05），手術結束時及術后24、48 h，羥考酮組CD4+淋巴細胞、CD4+/CD8+水平均顯著高于舒芬太尼組（P<0.05），術后24、48 h，羥考酮組B淋巴細胞水平均顯著高于舒芬太尼組（P<0.05），兩組間各時間點CD8+、NK淋巴細胞水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論：與舒芬太尼比較，羥考酮用于腹腔鏡下結直腸癌根治術的麻醉誘導對患者免疫功能的影響相對較小。

【關鍵詞】 舒芬太尼； 羥考酮； 腹腔鏡； 結直腸癌根治術； 免疫功能

Effect of Sufentanil and Oxycodone on Immune Function of Laparoscopic Resection Colorectal Cancer/GUO Xiaomeng，YANG Xiujuan.//Medical Innovation of China，2018，15（08）：119-124

【Abstract】 Objective：To discuss the effect of Sufentanil and Oxycodone on immune function of laparoscopic resection colorectal cancer.Method：A total of 60 patients with colorectal cancer diagnosed and treated in our hospital from February 2016 to February 2017 were selected.According to the random number table method，they were divided into Sufentanil group and Oxycodone group，30 cases in each group.Sufentanil group was induced by Sufentanil，Oxycodone group was induced by Oxycodone.The levels of CD3+，CD4+，CD8+ lymphocytes and CD4+/CD8+，natural killer cells（NK） and B lymphocytes at different time points of two groups were compared.Result：At the end of operation and after operation 24，48 h，the levels of CD4+，CD3+ lymphocytes，CD4+/CD8+，NK cells and B lymphocytes in two groups were significantly lower than those of before anesthesia induction 30 min（P<0.05）.After operation 24 h，the level of CD8+ lymphocyte in two groups was lower than that of before anesthesia induction 30 min（P<0.05）.At the end of operation and after operation 24，the levels of CD3+ lymphocytes in Oxycodone group were significantly higher than those of Sufentanil group（P<0.05）.At the end of operation and after operation 24，48 h，the levels of CD4+ lymphocytes and CD4+/CD8+ in Oxycodone group were significantly higher than those of Sufentanil group（P<0.05）.After operation 24，48 h，the levels of B lymphocytes in Oxycodone group were significantly higher than those of Sufentanil group（P<0.05）.The levels of CD8+ and NK lymphocytes at each time point between two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：Compared with Sufentanil，the anesthesia induction of Oxycodone for laparoscopic radical resection of colorectal cancer has a relatively small effect on the immune function of the patients.

【Key words】 Sufentanil； Oxycodone； Laparoscopy； Radical resection colorectal cancer； Immune function

First-authors address：First Affiliated Hospital of Jiamusi University，Jiamusi 154000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.08.030

結直腸癌是消化道常見的惡性腫瘤，發病率僅次于胃癌與食管癌，發病年齡以40～70歲多見，腫瘤可發生在結腸的任何部位，結腸癌早期癥狀不明顯，常常誤診為其他疾病。腹腔鏡下結直腸癌根治術是治療結直腸癌的主要手術方法，具有創傷小、恢復快、痛苦小等優點。腫瘤本身會影響患者的免疫功能，而麻醉以及手術應激對免疫功能也有抑制作用[1]。而免疫功能下降增加殘留腫瘤細胞存活、生長、轉移風險，還增加術后感染等并發癥的風險[2]。本研究探討不同麻醉藥物對腹腔鏡下結直腸癌根治術患者免疫功能的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年2月-2017年2月在本院診斷治療的結直腸癌患者60例為研究對象。納入標準：結直腸癌診斷明確；確定行腹腔鏡下結直腸癌根治術治療；患者對本次研究知情同意；ASA分級Ⅰ～Ⅱ級，無麻醉禁忌證、手術禁忌證。排除標準：結直腸良性病變，姑息性手術治療。按照隨機數字表法將其分為舒芬太尼組與羥考酮組，各30例。本研究經過醫院醫學倫理委員會同意。

1.2 方法 患者均禁食水8 h，入手術室后常規監測生命體征、血氧飽和度等。羥考酮組采用羥考酮進行麻醉誘導：（1）麻醉誘導。咪達唑侖（江蘇恩華藥業集團有限公司，國藥準字H19990027，1 mL∶5 mg）0.1 mg/kg，羥考酮（生產廠家：Napp Pharmaceuticals Limited，國藥準字J20130142，

1 mL∶10 mg）0.25 mg/kg，羅庫溴銨（N.V.Organon，進口藥品注冊證號：H20130486，規格：5 mL∶50 mg）0.6 mg/kg，依托咪酯（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H32022992，10 mL∶20 mg）0.3 mg/kg；（2）氣管插管后，麻醉維持。瑞芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20030197，1 mg）0.1～0.2 μg/（kg·min）微量泵泵入，順苯磺酸阿曲庫銨（The Wellcome Foundation Limited，國藥準字H20050514，2.5 mL∶5 mg）0.2 μg/（kg·min）微量泵泵入，麻醉維持把控輸注丙泊酚，血漿靶濃度3～4 μg/mL。舒芬太尼組采用舒芬太尼進行麻醉誘導：（1）麻醉誘導。咪達唑侖0.1 mg/kg，舒芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20054171，1 mL∶50 μg）0.6 μg/kg，羅庫溴銨0.6 mg/kg，依托咪酯0.3 mg/kg；（2）麻醉維持兩組相同。

1.3 觀察指標 麻醉誘導前30 min，手術結束時，術后24、48、72 h分別采集肘靜脈血2 mL，抗凝，采用流式細胞儀檢測CD3+淋巴細胞、CD4+淋巴細胞、CD8+淋巴細胞、CD4+/CD8+、自然殺傷細胞（NK）以及B淋巴細胞的水平。

1.4 統計學處理 使用SPSS 15.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內不同時間點比較采用F檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組不同時間點CD3+淋巴細胞水平比較 手術結束時及術后24、48 h，兩組CD3+淋巴細胞水平均顯著低于麻醉誘導前30 min，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；手術結束時、術后24 h，羥考酮組CD3+淋巴細胞水平均顯著高于舒芬太尼組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組不同時間點CD4+淋巴細胞水平比較 兩組不同時間點CD4+淋巴細胞水平呈先下降后上升的趨勢，手術結束時及術后24、48 h，兩組CD4+淋巴細胞水平均顯著低于麻醉誘導前30 min，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；手術結束時、術后24、48 h，羥考酮組CD4+淋巴細胞水平均顯著高于舒芬太尼組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組不同時間點CD8+淋巴細胞水平比較 術后24 h，兩組CD8+淋巴細胞水平均顯著下降，均低于麻醉誘導前30 min，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；兩組間各時間點CD8+淋巴細胞水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表4。

2.5 兩組不同時間點CD4+/CD8+細胞水平比較 兩組各時間點CD4+/CD8+細胞水平均呈先下降后上升的趨勢，手術結束時及術后24、48 h，兩組CD4+/CD8+細胞水平均顯著低于麻醉誘導前30 min，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；手術結束時及術后24、48 h，羥考酮組CD4+/CD8+細胞水平均顯著高于舒芬太尼組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表5。

2.6 兩組不同時間點NK細胞水平比較 兩組各時間點NK細胞水平均呈先下降后上升的趨勢，手術結束時及術后24、48 h，兩組NK細胞水平均顯著低于麻醉誘導前30 min，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；但兩組各時間點NK細胞水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表6。

2.7 兩組不同時間點B淋巴細胞水平比較 兩組各時間點B淋巴細胞均呈先下降后上升的趨勢，手術結束時及術后24、48 h，兩組B淋巴細胞水平均顯著低于麻醉誘導前30 min，比較差異均有統計學意義（P<0.05）；術后24、48 h，羥考酮組B淋巴細胞水平均顯著高于舒芬太尼組，比較差異均有統計學意義（P<0.05）。見表7。

3 討論

結直腸癌是臨床常見的惡性腫瘤，我國結直腸癌的發病率僅次于肺癌、胃癌、肝癌，死亡率僅次于肺癌、肝癌、胃癌。飲食習慣、癌前病變、環境因素、遺傳因素等是主要病因。50歲以上是高發年齡，高脂、高蛋白、高熱量、少纖維素飲食，肥胖，結腸潰瘍病，息肉，Crohn病，家族結直腸癌病史，家族性腺瘤病是常見的高危因素。癌前病變包括家族性腸息肉病、結腸腺瘤、潰瘍性結腸炎、結腸血吸蟲病肉芽腫。腹腔鏡手術是治療結直腸癌的主要外科治療方法之一，術后患者的免疫功能對腫瘤患者術后復發、生存期有重要的影響，且外科手術對患者本身也是一種應激，影響患者的免疫功能。研究發現，結直腸癌患者NK細胞減少與術后發病率以及死亡率的增加密切相關，且NK細胞減少與IL-6、IL-8、PGE-2水平增加和IL-2、TNF-α減少密切相關[3]。術后免疫抑制與神經內分泌、炎癥系統以及下丘腦-垂體-腎上腺軸有關。研究顯示，與全麻比較，硬膜外麻醉應用能夠減少直腸癌、卵巢癌術后的復發轉移；揮發性吸入麻醉藥影響腫瘤患者免疫調節功能，促進癌癥轉移，其最可能的機制是減弱NK細胞活性，干擾淋巴細胞抗原活性，誘導T淋巴細胞以及B淋巴細胞凋亡[4]。揮發性吸入麻醉藥可上調癌細胞內缺氧誘導因子-1α數量，增加血管形成，導致不良預后。揮發性吸入麻醉藥還能夠抑制MMP-9的釋放，抑制結直腸癌細胞轉移，因此其對患者免疫功能有雙面影響。

輔助T淋巴細胞的激活是圍術期抗感染和抗腫瘤反應的關鍵步驟[4]。本研究結果顯示，兩組不同時間點CD4+、CD8+淋巴細胞水平呈先下降后上升的趨勢，手術結束時及術后24、48 h，兩組CD4+淋巴細胞水平均顯著低于麻醉誘導前30 min（P<0.05）；術后24 h，兩組CD8+淋巴細胞水平均低于麻醉誘導前30 min（P<0.05），但羥考酮組下降幅度小，而上升速度快，對輔助T淋巴細胞的水平影響較小[5-9]。

羥考酮是一種半合成的蒂巴因衍生物，是半合成的純阿片受體激動藥，主要通過激動中樞神經系統內的阿片受體而起鎮痛作用，鎮痛效力中等[10-13]。由于羥考酮生物利用度高，給藥途徑多，因而在臨床上應用廣泛。但臨床發現在高劑量連續使用羥考酮后，突然中斷或減量，部分患者有戒斷綜合征的發生，這提示羥考酮同樣具有其他阿片類藥物常見的不良反應。目前較多的研究圍手術期應用鎮痛藥對癌癥患者術后遠程療效是否有意義，良好的鎮痛管理可防止由免疫監督缺乏導致的腫瘤播散，也可減少外科手術引起的應激反應。阿片類藥物同時對細胞免疫及體液免疫有抑制作用，但是不同的阿片類藥物對免疫功能的抑制程度不同。嗎啡可直接刺激動物MOR減少巨噬細胞Toll樣細胞受體TLR表達[14]。大劑量阿片類藥物能夠抑制腫瘤細胞的生長，而小劑量促進腫瘤細胞的增殖。嗎啡在無介導的特定環境下，可抑制MMP-2和MMP-9產生。嗎啡能夠降低MMP-9表達，增加其抑制引起TIMP-1的生成，抑制腫瘤細胞黏附與轉移。舒芬太尼也屬于阿片類藥物，主要作用于μ阿片受體，用作鎮痛藥[15-18]，其親脂性約為芬太尼的2倍，更易通過血腦屏障，與血漿蛋白結合率較芬太尼高，而分布容積則較芬太尼小，雖然其消除半衰期較芬太尼短，但由于與阿片受體的親和力較芬太尼強，因而不僅鎮痛強度更大，而且作用持續時間也更長（約為芬太尼的2倍），但本品為苯哌啶衍生物，結構與作用類似芬太尼[19-20]。臨床用其枸櫞酸鹽，商品名Sufenta，本品為強效麻醉性鎮痛藥，其鎮痛作用強度約為芬太尼的5～10倍，當劑量達到8 μg/kg，可產生深度麻醉，主要作用于μ受體，與芬太尼相比，本品起效較快，麻醉和換氣抑制恢復亦較快。本研究結果顯示，手術結束時、術后24 h，羥考酮組CD3+淋巴細胞水平均顯著高于舒芬太尼組（P<0.05）；手術結束時及術后24、48 h，羥考酮組CD4+、CD4+/CD8+淋巴細胞水平均顯著高于舒芬太尼組（P<0.05）；術后24、48 h，羥考酮組B淋巴細胞水平均顯著高于舒芬太尼組（P<0.05）；兩組間各時間點CD8+、NK淋巴細胞水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結果提示在麻醉誘導過程中應用羥考酮對患者細胞免疫以及體液免疫的影響更小。

綜上所述，與舒芬太尼比較，羥考酮用于腹腔鏡下結直腸癌根治術的麻醉誘導對患者免疫功能的影響相對較小。

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（收稿日期：2017-12-19） （本文編輯：董悅）