卒中茶后
——顱內(nèi)外動(dòng)脈搭橋治療卒中的成與敗

張和

眾所周知入顱血管有4條，分別為雙側(cè)的頸內(nèi)動(dòng)脈和椎動(dòng)脈，而顱外動(dòng)脈也有分支入顱。在腦缺血時(shí)通過(guò)顱外動(dòng)脈引入血流被稱為“顱內(nèi)外動(dòng)脈搭橋術(shù)（extracranial-intracranial bypass，EC-IC bypass）”（圖1）。第一例ECIC bypass是顳淺動(dòng)脈（superficial temporal artery，STA）與大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）吻合術(shù)（STA-MCA），在1967年由Mahmut Gazi Yasargil（1925-）（圖2）創(chuàng)立并實(shí)施。

圖1 顱內(nèi)外動(dòng)脈搭橋術(shù)

圖2 Mahmut Gazi Yasargil

圖3 Raymond M. Peardon Donaghy

Yasargil生于土耳其，畢業(yè)于首都安卡拉大學(xué)，曾到瑞士蘇黎世大學(xué)和美國(guó)東北部的佛蒙特大學(xué)就讀。而Raymond M. Peardon Donaghy（1910-1991，加拿大）（圖3）于1948年在佛蒙特大學(xué)創(chuàng)立了神經(jīng)外科，并建立了一個(gè)小實(shí)驗(yàn)室。Donaghy在1958年就用顯微鏡做小動(dòng)物的腦血管重建手術(shù)研究腦血管痙攣，大概是最早用顯微鏡做動(dòng)物腦血管重建手術(shù)恢復(fù)血流的學(xué)者。Yasargil于1965年加入了Donaghy的實(shí)驗(yàn)室，開(kāi)始在動(dòng)物模型上嘗試EC-IC bypass。Yasargil最初用股動(dòng)脈作為供體為頸總動(dòng)脈與MCA搭橋，但由于術(shù)后移植的股動(dòng)脈迅速出現(xiàn)血栓形成而失敗。之后，Yasargil想到用距MCA很近的STA作為供體，這段動(dòng)脈不需要取下來(lái)，可以直接拐彎，穿越顱骨與MCA相連。1966年底Yasargil做了30例狗STA-MCA搭橋?qū)嶒?yàn)，取得了成功。Yasargil回到蘇黎世大學(xué)后，在1967年10月30日為一例MCA完全栓塞的馬凡氏綜合征患者做了第一例STA-MCA搭橋手術(shù)。據(jù)說(shuō)Donaghy在1967年10月31日也做了一例動(dòng)脈搭橋手術(shù)。隨后，Yasargil又為8例患者做了搭橋手術(shù)，其中6例是頸內(nèi)動(dòng)脈和MCA栓塞患者，2例是腦動(dòng)脈瘤需要結(jié)扎頸內(nèi)動(dòng)脈患者。EC-IC bypass在臨床實(shí)踐中取得了成功。

Yasargil在佛蒙特大學(xué)做的狗STA-MCA搭橋?qū)嶒?yàn)，直到1973年才總結(jié)發(fā)表了2篇文章。雖然這2篇文章并未發(fā)表在著名的學(xué)術(shù)著作或有影響力的期刊中，連影響因子也沒(méi)有，但意義重大。因此，過(guò)度追求高影響因子可能會(huì)導(dǎo)致年輕學(xué)者放棄對(duì)臨床治療有重大意義的原創(chuàng)性研究。

2001 年作者受到佛蒙特大學(xué)神經(jīng)外科主任Bruce Tranmer和藥理系George Wellman（圖4）的邀請(qǐng)，在那里講解了對(duì)蛛網(wǎng)膜下腔出血研究的體會(huì)，也參觀了大學(xué)的神經(jīng)外科和小實(shí)驗(yàn)室，體會(huì)了Yasargil在那里做毫無(wú)依據(jù)支持的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的感覺(jué)。

雖然Yasargil第一例EC-IC bypass針對(duì)的是頸內(nèi)動(dòng)脈和MCA栓塞的卒中患者，但人們立刻想到能否使用EC-IC bypass來(lái)治療急性缺血性卒中患者。在溶栓、取栓治療急性缺血性卒中之前，緊急EC-IC bypass可以說(shuō)為卒中患者提供了一絲希望。EC-IC bypass在治療急性缺血性卒中領(lǐng)域的第一次應(yīng)用為急性腦大動(dòng)脈栓塞卒中患者緊急搭橋開(kāi)辟新的血液入顱通道。當(dāng)時(shí)，急性缺血性卒中半暗帶理論剛剛出爐，學(xué)術(shù)界對(duì)適應(yīng)證和禁忌證都不清楚，各種情況下都有應(yīng)用EC-IC bypass的。有人對(duì)1986年文獻(xiàn)中已報(bào)道的67例急性卒中緊急EC

IC bypass結(jié)果進(jìn)行了總結(jié)分析，發(fā)現(xiàn)27例患者癥狀改善，26例無(wú)變化，11例死亡。因?yàn)闃颖玖刻。瑹o(wú)法推薦其適應(yīng)證，似乎只有輕中度卒中，發(fā)病在6 h之內(nèi)，而且影像上無(wú)梗死灶的患者會(huì)獲益。這些條件有點(diǎn)類似現(xiàn)在溶栓、取栓的適應(yīng)證。然而當(dāng)人們尚在猶豫急性卒中患者如何使用EC-IC bypass時(shí)，靜脈溶栓開(kāi)始了。對(duì)很多患者而言，一針疏通栓塞的動(dòng)脈成為可能，對(duì)既危險(xiǎn)又繁瑣的緊急EC-IC bypass的需求幾乎消失了。既然有了EC-IC bypass，而且?guī)缀?0%的患者能從中受益，為何又出現(xiàn)靜脈溶栓（也可以達(dá)到40%的臨床改善）？

圖4 張和教授和George Wellman（作者提供圖片）

圖5 Henry Barnett

Yasargil沒(méi)有就此放棄EC-IC bypass，預(yù)防頸內(nèi)動(dòng)脈栓塞后卒中復(fù)發(fā)的研究也同時(shí)展開(kāi)了。在Yasargil第一例手術(shù)之后，EC-IC bypass治療頸內(nèi)動(dòng)脈栓塞迅速開(kāi)展，報(bào)道眾多，手術(shù)成功率高，致殘和死亡率低。很多患者術(shù)后神經(jīng)功能得到改善。可惜人們被半暗帶理論束縛，后來(lái)EC-IC bypass的目的是預(yù)防卒中復(fù)發(fā)。1977-1985年北美EC-IC Bypass臨床試驗(yàn)在加拿大卒中大師Henry Barnett（圖5）的領(lǐng)導(dǎo)下開(kāi)始了。試驗(yàn)針對(duì)MCA或頸內(nèi)動(dòng)脈栓塞、頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)無(wú)效的患者，目的是評(píng)估ECIC Bypass對(duì)預(yù)防卒中復(fù)發(fā)和減少卒中死亡率的影響。患者分為內(nèi)科治療組714例（阿司匹林和控制血壓）和STA-MCA搭橋加內(nèi)科治療組663例，兩組30 d后手術(shù)和卒中死亡率分別為0.6%和2.5%，STA-MCA搭橋加內(nèi)科治療組致死性卒中和非致死性卒中發(fā)生率比內(nèi)科治療組高但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究隨訪長(zhǎng)達(dá)55.8個(gè)月，29%內(nèi)科治療組患者發(fā)生卒中，31%的STAMCA搭橋加內(nèi)科治療組患者出現(xiàn)卒中，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然這項(xiàng)臨床試驗(yàn)問(wèn)題很多，但結(jié)論是EC-IC Bypass對(duì)頸內(nèi)動(dòng)脈和MCA栓塞的患者預(yù)防卒中復(fù)發(fā)無(wú)效。

美國(guó)神經(jīng)外科學(xué)會(huì)對(duì)此提出挑戰(zhàn)，總結(jié)了當(dāng)時(shí)2500多例EC-IC Bypass，發(fā)現(xiàn)大數(shù)據(jù)分析與上述這項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果并不相同，而且很多患者的神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)，但又無(wú)充分證據(jù)反對(duì)這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)論。因此，EC-IC Bypass預(yù)防頸內(nèi)動(dòng)脈和MCA栓塞后卒中復(fù)發(fā)受到沉重打擊，手術(shù)量一落千丈，保險(xiǎn)公司不再為ECIC Bypass治療或預(yù)防卒中的手術(shù)進(jìn)行保障，更嚴(yán)重的后果是10年后很多神經(jīng)外科醫(yī)生不會(huì)做動(dòng)脈搭橋手術(shù)了。EC-IC Bypass預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的研究再次受到挫折，宣告失敗。而1980年后迅速崛起的血管內(nèi)介入從側(cè)面敲響了EC-IC Bypass預(yù)防頸動(dòng)脈栓塞后卒中復(fù)發(fā)的喪鐘。介入能解決的，誰(shuí)還去搭橋手術(shù)？EC-IC Bypass再次淪為雞肋。

Yasargil第一次報(bào)道的是7例腦大血管栓塞卒中患者和2例復(fù)雜腦動(dòng)脈瘤需要結(jié)扎頸內(nèi)動(dòng)脈患者。其他學(xué)者的后繼研究顯示ECIC Bypass治療腦動(dòng)脈瘤的效果明顯。大概因?yàn)榛颊卟欢啵踩狈Υ笠?guī)模臨床試驗(yàn)，現(xiàn)在EC-IC Bypass治療腦動(dòng)脈瘤仍然是進(jìn)行式。Yasargil在1972年又做了一例STA-MCA搭橋治療Moyamoya病，患者4歲，術(shù)后臨床明顯改善。隨后大量EC-IC Bypass用于治療Moyamoya病，證明其可以改善患者神經(jīng)功能，減少甚至消除腦缺血發(fā)作，而且似乎對(duì)兒童和成人都有效。回顧過(guò)去，EC-IC Bypass針對(duì)卒中治療的兩次嘗試失敗了，然而治療顱底腫瘤、動(dòng)脈瘤、頸動(dòng)脈海綿竇瘺和Moyamoya病等的第三次嘗試卻是成功了。

雖然EC-IC Bypass治療急性卒中失敗了，但有人用EC-IC Bypass治療有溶栓、取栓禁忌證的患者；雖然EC-IC Bypass預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的臨床試驗(yàn)也失敗了，但也有人選擇影像上有低灌區(qū)、內(nèi)科治療后癥狀無(wú)緩解的患者進(jìn)行ECIC Bypass，據(jù)報(bào)道治療效果很好。

2011 年，美國(guó)William Powers等再次報(bào)道了進(jìn)行8年之久的頸內(nèi)動(dòng)脈栓塞顱內(nèi)外動(dòng)脈搭橋手術(shù)研究（Carotid Occlusion Surgery Studies，COSS）結(jié)果，其中98例內(nèi)科治療，97例手術(shù)治療加內(nèi)科治療。該研究的目標(biāo)仍然是降低卒中發(fā)生率，結(jié)果顯示手術(shù)組2年卒中復(fù)發(fā)率為21%，內(nèi)科治療組為22.7%，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后30 d內(nèi)，手術(shù)組14.4%出現(xiàn)同側(cè)卒中，而內(nèi)科治療組只有2%，其中手術(shù)組12%的卒中發(fā)生在術(shù)后第1天。從術(shù)后第2天計(jì)算，手術(shù)組與內(nèi)科治療組2年的卒中發(fā)生率分別是9%和22.7%。同時(shí)手術(shù)組明顯改善了同側(cè)腦組織的氧使用量，理論上可以改善患者的神經(jīng)精神功能。可惜該研究沒(méi)有將功能改善作為終點(diǎn)事件，結(jié)論是EC-IC Bypass對(duì)預(yù)防頸內(nèi)動(dòng)脈栓塞患者卒中復(fù)發(fā)無(wú)臨床意義。

美國(guó)南卡羅來(lái)納醫(yī)科大學(xué)的卒中新星馮武威（圖6）教授認(rèn)為要?dú)v史性地看待EC-IC Bypass的臨床試驗(yàn)，COSS設(shè)想正確，操作嚴(yán)謹(jǐn)。誰(shuí)知天意難料，內(nèi)科治療組卒中發(fā)生率只達(dá)到設(shè)計(jì)的一半（按1990年資料推算），而圍手術(shù)期卒中發(fā)生率高達(dá)15%（幾乎70%的卒中發(fā)生在術(shù)后第1天），一正一負(fù)把可能的手術(shù)療效抵消了。“搭橋應(yīng)有改善，COSS雖敗猶榮”。美國(guó)加州大學(xué)爾灣分校的卒中大師喻文貴教授也評(píng)論說(shuō)：48個(gè)醫(yī)療中心用了8年才收入97例EC-IC Bypass患者，平均每個(gè)醫(yī)療中心8年才做了2例EC-IC Bypass，難怪幾乎70%的復(fù)發(fā)卒中都出現(xiàn)在術(shù)后第1天。“COSS手術(shù)量太小，并發(fā)癥太高。支架術(shù)對(duì)比積極藥物治療顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄研究（Stenting versus Aggressive Medical Therapy for Intracranial Arterial Stenosis，SAMMPRIS）也有同樣的局限性”。美國(guó)伊利諾伊州神經(jīng)病學(xué)研究所的卒中大師David Wang（圖7）也同意馮武威和喻文貴的觀點(diǎn)，支持繼續(xù)EC-IC Bypass治療急性卒中和預(yù)防卒中復(fù)發(fā)的研究。

需要強(qiáng)調(diào)，很多醫(yī)學(xué)理論正確，對(duì)患者有益，但是臨床試驗(yàn)與當(dāng)時(shí)的技術(shù)、器械和操作人員緊密相關(guān)，天時(shí)地利人和缺一不可。現(xiàn)在的指南有些可能來(lái)自這些“做壞了”的臨床試驗(yàn)，但是這些臨床試驗(yàn)幾乎都發(fā)表在NEJM、JAMA和Lancet上，對(duì)迷信影響因子的人，誤導(dǎo)性更大。這種“好心辦壞事”的正規(guī)又嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)有時(shí)會(huì)成為科學(xué)發(fā)展的絆腳石。

如果選擇頸內(nèi)動(dòng)脈和MCA栓塞3個(gè)月內(nèi)的卒中患者進(jìn)行EC-IC Bypass，就包括了絕大部分腦大動(dòng)脈栓塞患者，但是沒(méi)有包含急性期溶栓取栓的患者。此類患者數(shù)量大，卒中復(fù)發(fā)率高，即使沒(méi)有復(fù)發(fā)卒中，腦大血管栓塞的患者也往往生活質(zhì)量低下，需要改善。“對(duì)未來(lái)的EC-IC Bypass臨床試驗(yàn)應(yīng)該明確可能受益患者的標(biāo)準(zhǔn)，此標(biāo)準(zhǔn)可能需要量身定做”。希望下一個(gè)EC-IC Bypass和預(yù)防卒中的臨床試驗(yàn)由中國(guó)領(lǐng)導(dǎo)。

近年來(lái)EC-IC Bypass技術(shù)也發(fā)展了，可以不用結(jié)扎受體動(dòng)脈，甚至不需要線縫合，在保證成功率的同時(shí)，還縮短了手術(shù)時(shí)間，使手術(shù)更簡(jiǎn)單安全。EC-IC Bypass開(kāi)辟新的入顱供血通道，對(duì)改善腦缺血是有益的，在介入手術(shù)有困難的患者中是有應(yīng)用前景的。另外，目前對(duì)EC-IC Bypass術(shù)后患者進(jìn)行神經(jīng)血管保護(hù)仍然缺乏認(rèn)識(shí)，通了不治，不通亂治，也往往會(huì)影響后繼效果。可以說(shuō)Yasargil開(kāi)創(chuàng)的EC-IC Bypass仍然是神經(jīng)外科治療腦血管疾病的重要方法。

圖6 馮武威教授（作者提供圖片）

圖7 David Wang教授（作者提供圖片）

Yasargil后來(lái)成為顯微神經(jīng)外科的創(chuàng)始人，并任蘇黎世大學(xué)神經(jīng)外科主任，1993年退休后到美國(guó)小石城行醫(yī)，2015年返回土耳其養(yǎng)老。土耳其的青年醫(yī)生直到今天仍然前仆后繼地出國(guó)學(xué)習(xí)，佛蒙特大學(xué)實(shí)驗(yàn)室來(lái)過(guò)至少10位土耳其學(xué)者，其中一位學(xué)者Ihsan Solaroglu現(xiàn)已是神經(jīng)外科主任，校長(zhǎng)助理，擔(dān)任土耳其神經(jīng)外科協(xié)會(huì)副主席。他們都以Yasargil為自豪。