烏司他丁聯(lián)合甲基潑尼松龍對老年大面積燒傷患者血清IL-6、PCT及TPO水平的影響

閔維雄(武漢市第三醫(yī)院，武漢430061)

大面積燒傷的治療十分棘手，尤其是對于老年患者，因各器官的機能減退，大面積燒傷后可導致強烈的創(chuàng)傷和刺激，出現(xiàn)休克、感染等，不利于患者預后。大面積燒傷后，白細胞介素-6(IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎性介質(zhì)水平可在短時間內(nèi)明顯上升，經(jīng)級聯(lián)反應與“瀑布效應”不斷擴增，與白細胞、內(nèi)皮細胞黏附分子相互作用引發(fā)廣泛的血管內(nèi)皮炎癥。廣譜蛋白酶抑制劑烏司他丁具有抗炎、改善凝血以及抗休克等作用[1]，近年來在大面積燒傷領域的應用越來越多，但在高齡患者的應用中常需減量，使得療效難以滿足臨床要求。糖皮質(zhì)激素是臨床常用的抗炎藥物，具有較理想的抗休克作用，但同時也具有抑制免疫、誘發(fā)細菌感染等負面作用。近年來，部分研究嘗試將小劑量或短療程地塞米松應用于中重度燒傷患者，獲得了較好的預后效果[2]。但目前，尚無甲基潑尼松龍在該領域的報道。2013年1月～2016年6月，我們對老年大面積燒傷患者采用烏司他丁聯(lián)合甲基潑尼松龍治療，觀察對患者血清降鈣素原(PCT)、IL-6及血小板生成素(TPO)的影響，為臨床提供參考。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院收治的燒傷患者124例，男90例、女34例，年齡62～83(67.23±7.02)歲。燒傷至入院時間(5.82±4.81)h。燒傷部位包括頭面頸部13例、軀干前后18例、雙上肢26例、雙下肢61例、會陰6例。燒傷程度包括淺度46例、中度32例、深度27例、重度19例。燒傷面積(67.61±14.58)%。燒傷類型包括熱液傷33例、火焰?zhèn)?5例、電熱傷6例，伴有吸入傷86例。休克輕度72例、中度32例、重度20例。納入標準：①年齡>60歲；②燒傷總面積>50%或三度燒傷面積>30%；③預期生存期10 d以上者；④對本研究知情同意。排除標準：①合并嚴重心、腦、肝、肺、腎及血液、內(nèi)分泌、自身免疫系統(tǒng)嚴重疾病及腫瘤；②燒傷前1月內(nèi)有手術、感染、骨折病史等；③燒傷至入院時間>48 h；④臨床資料不全。依據(jù)隨機數(shù)字法分為3組，分別為烏司他丁組41例、甲基潑尼松龍組39例和烏司他丁聯(lián)合甲基潑尼松龍組(聯(lián)合組)44例。各組性別、年齡、燒傷至入院時間、燒傷面積、燒傷類型比例、吸入傷比例、休克程度比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。

1.2 治療方法 各組患者均給予徹底清創(chuàng)，常規(guī)抗休克、抗感染、營養(yǎng)支持治療，維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡，傷后3～5 d進行皮膚移植。烏司他丁組在常規(guī)治療的基礎上給予注射用烏司他丁100 kU/次，1次/8 h，加入100 mL生理鹽水靜脈輸注。甲基潑尼松龍組在常規(guī)治療的基礎上，給予注射用甲基潑尼松龍40 mg/次，1次/8 h，加入100 mL 5%葡萄糖中靜脈輸注。聯(lián)合組在常規(guī)治療的基礎上給予烏司他丁和甲基潑尼松龍，兩藥用法分別同烏司他丁組和甲基潑尼松龍組。3組均連續(xù)治療11 d。

1.3 血清PCT、IL-6及TPO水平檢測 治療前及治療第1、3、7、11天時，抽取各組患者清晨空腹靜脈血5 mL，離心取上清。采用快速半定量法(PCT-Q)檢測血清PCT水平，試劑盒由浙江愛康生物科技有限公司生產(chǎn)；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清IL-6水平，試劑盒由北京晶美生物技術有限公司生產(chǎn)；采用酶聯(lián)免疫雙夾心抗體法檢測血清TPO水平，試劑盒由上海紀寧實業(yè)有限公司生產(chǎn)。

1.4 多臟器功能障礙綜合征(MODS)、死亡、膿毒血癥發(fā)生情況觀察 對各組患者進行為期半年的隨訪，觀察半年內(nèi)MODS、病死率、膿毒血癥發(fā)生情況。MODS診斷標準：兩個或兩個以上器官出現(xiàn)序貫性功能衰竭。膿毒血癥診斷標準為符合以下中的兩項指標：體溫<36 ℃或>38 ℃；心率>90次/min；白細胞計數(shù)<4×109/L或>12×109/L，或不成熟中性粒細胞>10%；PCO2<4.25 kPa或呼吸>20次/min。

2 結(jié)果

2.1 各組血清PCT水平比較 各組治療后血清PCT水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義，各組治療后同時點血清PCT水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

2.2 各組血清IL-6水平比較 各組治療前血清IL-6水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療第1、3、7、11天時，烏司他丁組與甲基潑尼松龍組血清IL-6水平差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，聯(lián)合組血清IL-6水平均低于烏司他丁組、甲基潑尼松龍組(P均<0.05)。見表1。

2.3 各組血清TPO水平比較 治療后第3、7、11天時，聯(lián)合組血清TPO水平均低于烏司他丁組，治療第7、11天時聯(lián)合組血清TPO水平均低于甲基潑尼松龍組(P均<0.05)。見表1。

2.4 各組MODS發(fā)生率、膿毒血癥發(fā)生率、病死率及平均住院時間比較 烏司他丁組發(fā)生MODS 4例、膿毒血癥7例、死亡4例，甲基潑尼松龍組分別為5、8、6例，聯(lián)合組分別為2、6、3例。三組MODS發(fā)生率、膿毒血癥發(fā)生率、病死率差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。

表1 各組不同時點血清IL-6、PCT、TPO水平比較

注：與烏司他丁組比較，△P<0.05；與甲基潑尼松龍組比較，▲P<0.05。

3 討論

大面積燒傷主要指燒傷面積在50%以上，或者三度以上燒傷面積超過30%。在燒傷修復后，患者的創(chuàng)面會有瘢痕逐漸形成，以至于關節(jié)發(fā)生攣縮僵硬，導致相關功能逐漸喪失，再加之創(chuàng)面過程中距離疼痛感會在很大程度上降低患者生活質(zhì)量。除此之外，由于老年患者機體功能逐漸衰退，會嚴重影響患者心理承受力。而大面積燒傷后疼痛、組織損傷、體液急速丟失都會導致應激反應和炎癥反應，當它們保持在一定水平時屬于機體對創(chuàng)傷的正常反應，有助于創(chuàng)傷恢復[4]。但當它們劇烈而失控時，除可直接損傷組織外，還會發(fā)生炎癥級聯(lián)反應形成“炎癥瀑布”，影響細胞正常功能，造成組織缺氧、水腫及代謝障礙，加重組織損傷、壞死，甚至損傷各臟器功能[5](如肺衰竭、心衰竭、腎衰竭)，嚴重者可致死。此外，劇烈的炎癥反應還可激活凝血機制，導致血小板黏附、聚集[6]，甚至導致彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)而危及患者生命。IL-6、PCT、TPO是與大面積燒傷后炎癥反應十分密切的實驗室指標。

烏司他丁作為典型的蛋白酶抑制劑，能廣譜阻礙各種蛋白水解酶活性，同時烏司他丁分子還具備和細胞膜受體結(jié)合、識別的位點，能對溶酶體膜和細胞膜的生理功能做出有效反應，阻礙溶酶體酶釋放，降低氧自由基生成，阻礙超氧化物的產(chǎn)生和炎癥介質(zhì)的釋放，從中緩解應激狀態(tài)下機體組織細胞的自我傷害和消化，能緩解休克的進一步發(fā)展，阻礙休克的惡性循環(huán)。甲基潑尼松龍作為人工合成的糖皮質(zhì)激素類藥，具有較強的抗炎效果，能有效抑制免疫反應，有效改善神經(jīng)傳導功能，緩解炎性反應。烏司他丁聯(lián)合甲基潑尼松龍治療能有效緩解大面積燒傷患者炎癥反應，改善患者預后。本研究發(fā)現(xiàn)，各組MODS發(fā)生率、膿毒血癥發(fā)生率、病死率差異無統(tǒng)計學意義，提示烏司他丁和甲基潑尼松均能有效改善患者預后。

IL-6是反映機體炎癥反應存在及其程度的敏感指標，其屬于促炎性細胞因子，與炎癥反應程度正相關[3]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組血清IL-6水平均低于烏司他丁組、甲基潑尼松龍組，提示烏司他丁與甲基潑尼松龍聯(lián)用可以更好地降低血清IL-6水平、減輕炎癥反應。

PCT是反映機體細菌感染及其感染程度的敏感性指標，當存在細菌感染時快速、大幅上升，而無細菌感染時變化不明顯[8]。大面積燒傷后皮膚屏障受損、應激反應和炎癥反應造成免疫功能障礙均會導致機體抗細菌侵襲、定植能力顯著下降而繼發(fā)細菌感染[9]。細菌感染可直接受損組織，也可誘發(fā)應激反應、炎癥反應加劇而導致免疫功能進一步受到抑制，容易導致感染失控形成膿毒血癥，細菌隨血液在機體各處定植或細菌毒素大量釋放，是導致感染性休克、DIC以及MODS的主要危險因素[10]，危及患者生命。研究顯示，大面積燒傷患者如無明顯繼發(fā)性細菌感染，則PCT水平同健康人群，而當發(fā)生細菌感染時其水平呈數(shù)倍至數(shù)十倍的快速增加，且其增加水平同感染程度呈正相關[11]。本研究結(jié)果顯示，各組PCT水平在治療后各時間段無明顯差異，提示在合理給藥的情況下甲基潑尼松龍單獨應用以及與烏司他丁聯(lián)合應用均不增加繼發(fā)細菌感染的風險，聯(lián)合應用是安全的。

TPO是關系機體創(chuàng)傷后機體自我保護、修復及血小板生成、激活的敏感指標。機體創(chuàng)傷后存在多種自我保護機制，TPO水平升高后的生物效應被認為是其中一種，例如急性腦梗死、缺血缺氧性腦損傷、缺血再灌注后以及燒傷后TPO水平的增加[12～14]，且這種增加被認為與應激反應和炎癥因子(IL-6即被認為可刺激TPO水平升高)的刺激有關，而與當時血小板計數(shù)是否處于低水平并無明顯關系[15]。現(xiàn)有研究[16]認為，TPO增加的保護作用表現(xiàn)為三個方面：①對機體的直接保護作用，主要在心肌、神經(jīng)系統(tǒng)以及呼吸系統(tǒng)等；②動員骨髓干細胞參與創(chuàng)傷組織的修復與再生，如骨髓成纖維細胞的生長、結(jié)締組織的生成等；③刺激血小板生成并將其激活，參與凝血止血以及創(chuàng)傷部位血管新生、合成膠原等。但對大面積燒傷患者而言，TPO水平并非越高越好，研究認為，高水平TPO是大面積燒傷1周左右血小板數(shù)量急劇增加的住院因素，此時TPO刺激血小板增活化則易形成微小血栓導致微循環(huán)障礙，影響創(chuàng)傷部位及各臟器供血供氧以及其他代謝活動，直接影響創(chuàng)傷部位的修復過程，甚至加重病情，可能參與了MODS的發(fā)生[17]。可見大面積燒傷時調(diào)控TPO處于“合理水平”亦十分重要。本研究結(jié)果顯示，治療第3、7、11天時，聯(lián)合組血清TPO水平均低于烏司他丁組，治療第7、11天時聯(lián)合組血清TPO水平均低于甲基潑尼松龍組，提示聯(lián)合治療能有效修復患者機體功能，促使患者血小板的形成，緩解患者病情。

綜上所述，烏司他丁聯(lián)合甲基潑尼松龍治療老年大面積燒傷可明顯抑制患者炎癥反應，有利于組織修復，優(yōu)于單用烏司他丁或甲基潑尼松龍。

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