骨質(zhì)疏松癥的藥物治療（上）

文/ 中日醫(yī)院主任醫(yī)師 丁關(guān)慶 圖片提供/壹 圖

骨質(zhì)疏松癥是一種全身性代謝性骨病，其特征為骨量降低、骨組織細(xì)微結(jié)構(gòu)破壞、骨的力學(xué)功能減弱、骨脆性增加、易發(fā)生骨折，還可以引起其他并發(fā)癥，為老年人致殘、致死的主要原因之一。

骨質(zhì)疏松形成有多種原因，其基本病理機(jī)制是在骨代謝過(guò)程中骨吸收與骨形成之間的平衡失調(diào)。骨細(xì)胞中的成骨細(xì)胞負(fù)責(zé)骨形成、破骨細(xì)胞負(fù)責(zé)骨吸收，兩種細(xì)胞在骨表面同一部位相繼進(jìn)行活動(dòng)，稱為基本多細(xì)胞單位。在一個(gè)基本多細(xì)胞單位完成過(guò)程中，骨的重構(gòu)分為3個(gè)階段：破骨細(xì)胞吸附在骨表面，吸收少量骨，形成凹陷；成骨細(xì)胞進(jìn)入凹陷，形成新骨；骨基質(zhì)礦化。正常情況下新形成的骨量相當(dāng)于吸收的骨量，當(dāng)新形成的骨量少于被吸收的骨量即發(fā)生負(fù)平衡，從而導(dǎo)致骨總量丟失，引起骨質(zhì)疏松。

骨質(zhì)疏松癥分為三類：①原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、老年性骨質(zhì)疏松癥。②繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：由于某些疾病或藥物引起，如長(zhǎng)期大量使用糖皮質(zhì)激素、某些營(yíng)養(yǎng)素缺乏、糖尿病、慢性腎衰、慢性肝病、甲狀旁腺或甲狀腺功能亢進(jìn)和惡性腫瘤等。③特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：常見(jiàn)于青少年和成年人，多伴有遺傳性家族史。

根據(jù)骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制，骨質(zhì)疏松癥的治療藥物可分為骨健康基本補(bǔ)充劑、抑制骨吸收藥物和促進(jìn)骨形成藥物三類。

一、骨健康基本補(bǔ)充劑

骨健康基本補(bǔ)充劑是骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)治療，包括鈣劑、維生素D、活性維生素D及其類似物等。

●鈣劑 鈣攝入可減緩骨丟失，改善骨礦化。我國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)制定成年人每日鈣攝入推薦量800毫克(元素鈣)是獲得理想骨峰值、維護(hù)骨骼健康的適宜劑量。如果飲食中鈣供給不足可選用鈣劑補(bǔ)充，老年人和絕經(jīng)后婦女每日鈣攝入推薦量為1000毫克。目前的膳食營(yíng)養(yǎng)調(diào)查顯示，我國(guó)老年人平均每日從飲食中獲得鈣約400毫克，故平均每日應(yīng)補(bǔ)充的元素鈣量為500～600毫克。鈣劑用于治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)，應(yīng)與其他藥物聯(lián)合使用，常用的鈣劑有碳酸鈣、枸櫞酸鈣、氨基酸螯合鈣等制劑。目前尚無(wú)充分證據(jù)表明單純補(bǔ)鈣可以替代其他抗骨質(zhì)疏松藥物治療。鈣劑選擇要考慮其安全性和有效性，高鈣血癥時(shí)應(yīng)該避免使用鈣劑；此外應(yīng)避免超大劑量補(bǔ)充鈣劑，以避免潛在增加腎結(jié)石和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

●維生素D 維生素D可促進(jìn)鈣的吸收，對(duì)骨骼健康、保持肌力、改善身體穩(wěn)定性、降低骨折風(fēng)險(xiǎn)有益。維生素D缺乏可導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，增加骨吸收，引起或加重骨質(zhì)疏松。成年人推薦劑量為200IU(5微克)/日。老年人因缺少日照以及攝入和吸收障礙，常有維生素D缺乏，故推薦劑量為400～800IU(10～20微克)/日。維生素D用于治療骨質(zhì)疏松癥時(shí),劑量為800～1200IU，還可以與其他藥物聯(lián)合使用。另外，中老年人應(yīng)定時(shí)檢測(cè)血清25-羥維生素D濃度，一旦降低應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充。國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)建議老年人血清25-羥維生素D水平應(yīng)≥30ng/ml(納克/毫升)(75nmol/L)，才能降低跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

●活性維生素D及其類似物 主要包括1,25-二羥基維生素D3(骨化三醇、羅蓋全)和1α-羥基維生素D3(阿法骨化醇)。1,25-二羥基維生素D3因不再需要經(jīng)過(guò)肝臟和腎臟羥化就有活性效應(yīng)，故得名活性維生素D；1α-羥基維生素D3則需要經(jīng)25-羥化酶羥化為1,25-二羥基維生素D3后才具有活性效應(yīng)。這類藥物主要作用為增加腸道對(duì)鈣和磷的吸收，抑制甲狀旁腺激素分泌，促進(jìn)骨細(xì)胞分化而增加骨量。活性維生素D及其類似物更適用于老年人、腎功能不全以及1α-羥化酶缺乏的患者。骨化三醇0.25～0.50微克/日，口服。骨化三醇用于：①絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥，服用后分別于第4周、第3個(gè)月、第6個(gè)月檢測(cè)血鈣和血肌酐水平，以后每6個(gè)月檢測(cè)一次；②慢性腎衰患者的腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良。阿法骨化醇0.5微克/日，口服，用于治療骨質(zhì)疏松癥、腎性骨病和甲狀旁腺功能減退及其伴有的維生素D代謝異常。

患者應(yīng)用維生素D制劑時(shí)應(yīng)注意個(gè)體差異和安全性，定期檢測(cè)25-羥維生素D、血鈣和尿鈣，25-羥維生素D＞250nmol/L為過(guò)量值，應(yīng)警惕可能會(huì)出現(xiàn)維生素D中毒，引起血鈣過(guò)高，出現(xiàn)便秘、頭痛、嘔吐等癥狀，重者可有心律失常、腎衰等，應(yīng)酌情調(diào)整劑量。

二、骨吸收抑制劑

骨吸收抑制劑主要是阻斷機(jī)體破壞骨骼的過(guò)程和途徑，不僅可以用于治療，還可用于疾病的預(yù)防。這類藥物主要包括雙膦酸鹽、降鈣素、雌激素和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。

●雙膦酸鹽類 雙膦酸鹽是焦膦酸鹽的穩(wěn)定類似物，其特征為含有P-C-P基團(tuán)。雙膦酸鹽與骨骼羥膦灰石有高親和力，特異性結(jié)合到骨轉(zhuǎn)換活躍的骨表面上，抑制破骨細(xì)胞的成熟與活化，從而抑制骨吸收。臨床研究證明，雙膦酸鹽不僅可防止骨丟失，還可使骨量增加，降低發(fā)生椎體或非椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)，已成為治療骨質(zhì)疏松癥的主要藥物。不同雙膦酸鹽藥物抑制骨吸收的效率差別很大，因此，臨床上不同雙膦酸鹽藥物使用的劑量及用法亦有差別，目前該類藥物已發(fā)展至四代。

第一代產(chǎn)品有依替膦酸二鈉(羥乙膦酸鈉、依膦、洛迪)，其抗骨吸收特異性較差。

第二代產(chǎn)品有氯屈膦酸二鈉(骨膦、洛屈、德維)、帕米膦酸二鈉(博寧)和替魯膦酸鹽，都具有較高的抗骨吸收特異性，副作用較第一代明顯減少。

第三代產(chǎn)品有阿侖膦酸鈉(福善美、固邦)和依班膦酸鈉(佳諾順)等。

第四代產(chǎn)品有利塞膦酸鈉、唑來(lái)膦酸鈉等。

注：雙膦酸鹽四代劃分的代表藥物目前不統(tǒng)一。

現(xiàn)在臨床常用的雙膦酸鹽類藥物有以下幾種

●阿侖膦酸鈉 阿侖膦酸鈉抗骨吸收作用遠(yuǎn)較依替膦酸二鈉強(qiáng)，適用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、男性骨質(zhì)疏松癥和糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥的治療。用法：70毫克，每周1次；或10毫克，每日1次。為避免阿侖膦酸鈉口服時(shí)對(duì)上消化道的刺激反應(yīng)，應(yīng)空腹服藥，用200～300毫升白開(kāi)水送服，不要咀嚼；服用后30分鐘內(nèi)不要平躺，應(yīng)保持直立體位(站或坐)；在此期間也應(yīng)避免攝入牛奶、果汁等飲料，以及任何食品和藥品。潰瘍病、反流性食管炎患者慎用。

●依替膦酸二鈉 適用于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和藥物引起的骨質(zhì)疏松癥的治療。用法：0.2克，每日2次，兩餐間服用。本品需間歇周期服用，服藥兩周后需停藥11周，然后再開(kāi)始第二周期。停藥期間可補(bǔ)充鈣劑及維生素D。服用本藥2小時(shí)內(nèi)避免食用高鈣食品（例如牛奶或奶制品）以及含礦物質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑或抗酸劑。腎功能損害者、孕婦及哺乳期婦女慎用。

●依班膦酸鈉 適用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療。用法：生理鹽水250毫升加入依班膦酸鈉2毫克，靜脈滴點(diǎn)2小時(shí)以上，每3個(gè)月1次。腎肌酐清除率＜35毫升／分鐘的患者不用。

●利塞膦酸鈉 用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥。利塞膦酸鈉抗骨吸收作用是阿侖膦酸鈉的5倍，阿侖膦酸鈉的潰瘍發(fā)生率是利塞膦酸鈉的3倍。用法：5毫克，每日1次；或35毫克，每周1次。服用注意事項(xiàng)同阿侖膦酸鈉。潰瘍病和反流性食管炎患者慎用。

●唑來(lái)膦酸鈉 用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。用法：5毫克，靜脈滴注至少15分鐘以上，每年只用1次。腎肌酐清除率＜35毫升/分鐘的患者不用。

雙膦酸鹽類藥物的副作用

●胃腸道反應(yīng) 少數(shù)患者口服雙膦酸鹽類藥物后可能發(fā)生輕度胃腸道反應(yīng)，如輕度上腹部疼痛、反酸等，故患有胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎的患者慎用。

●類流感樣癥狀 靜脈滴注含氮雙膦酸鹽可引起一過(guò)性發(fā)熱、骨痛和肌痛等類流感樣癥狀，但在用藥3天后多明顯緩解，癥狀明顯者可用非甾體類抗炎藥或普通解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)癥治療。

●腎功能損害 患者用此類藥物前應(yīng)檢查腎功能。腎功能異常的患者應(yīng)慎用此類藥物或酌情減少用藥劑量，特別是靜脈滴注的雙膦酸鹽類藥物，每次用藥前應(yīng)檢查腎功能；肌酐清除率＜35毫升/分鐘的患者不用此類藥物。

●口腔副作用 目前有使用雙膦酸鹽類藥物后出現(xiàn)下頜骨壞死的報(bào)道，絕大多數(shù)發(fā)生于惡性腫瘤患者應(yīng)用大劑量雙膦酸鹽類藥物以后，以及存在嚴(yán)重口腔疾患如嚴(yán)重牙周病或多次牙科手術(shù)的患者。所以，對(duì)患有嚴(yán)重口腔疾病或需要接受牙科手術(shù)的患者，不建議使用該類藥物，如正在使用者可停藥半年以后或骨吸收生化標(biāo)志物達(dá)到正常水平才可施行手術(shù)，而且手術(shù)后至少停用雙膦酸鹽3個(gè)月。(待續(xù))