讓艾滋病病毒進入細胞“門兒都沒有”

徐行

4月26日出發前往北京參加“艾滋病功能性治愈”香山會議前，香港大學李嘉誠醫學院艾滋病研究所所長陳志偉在學校召開了例行新聞發布會，介紹該所以及深圳市第三人民醫院“三名工程”團隊，與中國醫科大學、中科院上海巴斯德研究所、清華大學艾滋病綜合研究中心團隊合作的最新研究成果——成功研發出用于艾滋病預防和免疫治療的創新型廣譜抗體藥物。

這是一種名為BiIA-SG的串聯雙價廣譜中和抗體，在人源化小鼠實驗中，這種抗體表現出了“一箭雙雕”的超能力，不僅可以阻斷病毒進入細胞，還有助于清除產生病毒的細胞。

令科學家們欣喜的是，在人源化小鼠實驗中，科學家發現這種抗體對HIV-1型病毒的124株、多亞型的HIV-1病毒“全部有殺傷力、全部有抑制能力”，廣譜性為100%。

追擊“偽裝者”

從1981年發現第一例艾滋病患者至今的30余年間，人類已經在對抗艾滋病的屢次總攻中敗下陣來，但又收拾鎧甲重新吹響沖鋒號。不過這一次，結果可能會不一樣——陳志偉公布的新成果，讓人們看到了改寫人類抗爭艾滋病病毒敗績的可能。

“艾滋病病毒變異很快，如果對這么多種病毒都有抑制作用，那它肯定識別的位置是相當保守的，同時也是很有效的。”清華大學醫學院教授、艾滋病綜合研究中心主任張林琦告訴《中國新聞周刊》。

艾滋病病毒之所以如此難纏，其中一個重要原因就在于，這種狡猾的病毒掌握了高超的“變臉”技能。它與藥物、抗體的斗爭，如同諜戰劇一般充斥著潛伏與追擊的橋段。

這位高超的偽裝者常常騙過追擊者，深度潛伏在患者體內伺機發作。著名艾滋病研究專家何大一曾如此描述艾滋病病毒變異，“就像打字出了錯一樣，沒有糾錯機制…‘每天都可以產生上億甚至上千億的新個體”。

事實上，艾滋病病毒以每年1%的速度變異，而不同亞型的病毒之間的差別可以高達30%。病毒表面蛋白變化的巨大差異，常常讓藥物、抗體在病毒“變臉”后失效。新的亞型病毒，則會以“全新面貌”躲避藥物和免疫反應的追擊，潛伏在人體內。

面對這樣的偽裝高手，實現100%的廣譜性是一件非常困難的事。面對不斷變化的“新面孔”，顯然追著艾滋病病毒變異毒株研究藥物和治療方法，是一種令人疲憊和絕望的路徑。

好在，科學家從變化多端的艾滋病病毒中，找到了它相對穩定的特征，那就是艾滋病病毒進入細胞的關鍵位置。這讓科學家研究抗體的時候，尋找到了發力點。

堵住那扇“門”

1981年，美國疾病與預防控制中心發布“艾滋病發現”的報告，至今37年間，艾滋病病毒已經奪取了4000萬人的生命，并仍威脅著3700萬人的健康和生命安全。

這期間，科學研究并非毫無勝果。這種致命的感染性疾病，在醫療手段的推動下，逐步轉變成了一種可以治療的慢性病。特別是1995年，何大一提出的高效抗逆轉錄病毒治療（俗稱“雞尾酒療法”）被采用后，艾滋病的發病率和死亡率持續降低了70%。

甚至，在與艾滋病漫長的斗爭史中，科學家曾一度看到治愈它的希望。

2013年，來自美國約翰斯·霍普金斯兒童醫療中心、密西西比大學等機構的研究人員，利用抗逆轉錄病毒療法，首次實現了對一名艾滋病病毒嬰兒感染者“功能性治愈”——這名女嬰在停藥18個月后依然狀況良好，體內未檢測到艾滋病病毒的活動跡象。

2012年7月24日，在美國華盛頓，世界上唯一艾滋病治愈案例、被稱為“柏林病人”的蒂莫西·雷·布朗（左）召開新聞發布會，宣布成立以他的名字命名的基金會，推動艾滋病治療研究。

所謂功能性治愈，并非從艾滋病病毒感染者體內徹底清除艾滋，只不過病毒攜帶者體內潛藏的病毒被有效控制，在沒有抗逆轉錄病毒治療的情況下，檢測不到病毒，傳染性也大大降低。

在艾滋病治療領域，這已經是了不起的成績。遺憾的是，密西西比女嬰在停藥兩年后，體內再次檢測出艾滋病病毒。

至今，世界上僅有“柏林病人”這一例艾滋病治愈案例。這位來自美國的患者，曾同時罹患艾滋病和白血病。幸運的是，他在治療白血病的過程中接受了骨髓干細胞移植，竟然奇跡地發現身體所感染的艾滋病同時得以治愈。

原來他的供體干細胞中攜帶有CCR5基因突變細胞，這種細胞天然具有關閉艾滋病病毒通往人體細胞“大門”的功能。

這自然令科學家驚喜，很多人認為，能夠治愈一個病例，第二個、第三個根治病例的出現也指日可待。只是這樣的期待一次次落空。

后續六例同樣感染艾滋病病毒同時罹患白血病的患者，同樣的骨髓移植方法，卻都宣告無法達到完全治愈艾滋的效果——柏林病人的案例“重復性幾乎是零”。

即便如此，科學家還是從中找到了一個重要的指向。“如果可以把供者的造血干細胞或T淋巴細胞通過基因編輯的方法，把受體病毒進入細胞的門關上，可以使這些細胞永遠不被艾滋病病毒感染，維持功能性治愈。”張林琦說。

如果說，蓋一所沒有“門”的房子很難操作，那封死那扇病毒入侵的“門”是不是會相對簡單？陳志偉團隊的新成果就是通過抗體堵住艾滋病病毒進入人體細胞的“大門”，而御敵于健康細胞之外的。

從人體尋找答案

對付艾滋病病毒這個“老牌間諜”并非一件容易的事，即使陳志偉團隊的方案理論上可行，但在實際操作中仍要面臨諸多挑戰。盡管如今在小鼠身上看到了十分積極的效果，但團隊后續仍要面臨開展大型動物模型實驗以及人體實驗的重重考驗。

即使未來在猴子模型上的實驗結果良好，但動物模型所看到的結果是否能夠在^體實驗中同樣實現？進入人體的抗體存活時間能否保證？患者需要多久獲取一次抗體藥物？這一系列的問題都需要在人體實驗研究中獲得進一步的解答。

對于艾滋病，人們確實還有許多疑惑待解，但小鼠實驗的積極成果，仍然讓科研團隊對這種雙價廣譜中和抗體的前景十分有信心。

在艾滋病病毒感染者當中，有極小的一部分感染者，能夠存活很長時間而沒有發病，科學家們把這些人叫做“精英感染者”，這個群體只占感染人群的0.01%。張林琦說，這些感染者是非常重要的研究對象。在全世界屈指可數的幾個實驗室，已經從這些感染者體內分離出高強度、廣譜、殺傷病毒的中和性抗體。

在相關國際研究的基礎上，陳志偉團隊將當時最主要的靶點類型兩兩配對，最終找到了最有效的組合方式，兩類抗體結合達到了“l+1>2”的效果。

盡管學界普遍認為這是個很好的策略，但是多年來“被艾滋打敗得一塌糊涂”的經歷，令科研人員都選擇對成果保持著謹慎的樂觀，期待人體實驗結果同樣傳來令人振奮的消息。

不過，對于一種傳染性疾病而言，制勝法寶并非抗體，而是疫苗。鑒于目前艾滋病疫苗研究屢戰屢敗的現實，該團隊研發基于串聯雙價廣譜中和抗體的被動免疫疫苗思路，很有希望能夠率先研發出預防與終結艾滋病的利器。

盡管有關艾滋病病毒有太多問題仍是迷霧重重，但這并不妨礙科學家仍抱持著擊敗艾滋的信心一總有一天，在徹底了解艾滋這種狡猾而善于隱匿行蹤的病毒后，人類將為與艾滋病的這場鏖戰，以勝利畫上句號。