重要真菌資源—小孢子菌屬的研究進(jìn)展

韓燕峰，董醇波，張芝元，梁宗琦

(貴州大學(xué) 生態(tài)系真菌資源研究所，貴州 貴陽(yáng) 550025)

小孢子菌屬(MicrosporumGruby)是一類(lèi)親土、親人和親動(dòng)物的真菌資源，在臨床醫(yī)學(xué)、生態(tài)學(xué)、環(huán)境問(wèn)題和環(huán)境保護(hù)上有著重要的意義。該屬是Gruby在1843年以?shī)W杜盎小孢子(MicrosporumAudouiniGruby)作為模式種建立[1]。該屬真菌適應(yīng)能力較強(qiáng)，廣泛分布于世界各地，大多能從人和動(dòng)物的毛發(fā)上分離獲得，有一部分也可以從土壤和水體中獲得[2-4]。研究表明，大多數(shù)小孢子屬成員為皮膚病原真菌，能引起人和動(dòng)物的皮癬和體癬等疾病，常見(jiàn)的小孢子病原真菌有：犬小孢子菌M.canisE. Bodin ex Guég、豬小孢子菌M.nanumC.A. Fuentes、粉小孢子菌M.fulvumUriburu、石膏樣小孢子菌M.gypseum(E.Bodin) Guiart & Grigoraki、鐵銹色小孢子菌M.ferrugineumOta、奧杜盎小孢子菌M.audouinii、粉色小孢子菌M.persicolor(Sabour.)Guiart & Grigoraki 和庫(kù)柯小孢子菌M.cookieAjello[5-7]。因?yàn)樾℃咦訉僬婢闹虏√匦裕絹?lái)越多的研究者開(kāi)始研發(fā)一些新的治療和防治方法。同時(shí)，研究者們還發(fā)現(xiàn)它們可以產(chǎn)生角蛋白酶和金屬蛋白酶等酶類(lèi)物質(zhì)，這些酶在農(nóng)業(yè)、制革工業(yè)和環(huán)境廢棄物處理等多個(gè)方面具有廣泛的潛在應(yīng)用前景。結(jié)合本課題組近幾年對(duì)該屬真菌的研究，本文就該屬真菌分類(lèi)、致病概況及潛在應(yīng)用進(jìn)行了綜述，以期對(duì)該屬真菌的深入研究提供資料儲(chǔ)備。

1 小孢子菌屬的分類(lèi)研究

Gruby在1843年首次觀察到了奧杜盎小孢子菌(M.audouini)，并以其為模式標(biāo)本建立了小孢子屬。隨后Gruby根據(jù)臨床特征定義和描述該屬，這使該屬的分類(lèi)在當(dāng)時(shí)一直存在爭(zhēng)議。1894-1898年Sabouraued和Bodin報(bào)道了該菌的純培養(yǎng)特征和顯微結(jié)構(gòu)，并結(jié)合臨床學(xué)特征，進(jìn)一步將它與其他皮膚癬菌區(qū)別開(kāi)[8]；1902-1921年Bodin, Langeron, Sabouraud 和Ota等研究者根據(jù)臨床學(xué)和形態(tài)學(xué)特征相繼報(bào)道了犬小孢子屬(M.canis)等幾個(gè)新種，并修訂了一些同物異名，例如：M.audouini的同物異名有M.umbonatum,M.velveticum,M.villosum,M.pubescens,Mtardum和M.tomentosum；1934年，Emmons補(bǔ)充了部分前人所描述物種的形態(tài)學(xué)特征，并整理了6個(gè)有效的小孢子屬種，分別為奧杜盎小孢子M.audouinii，M.equinum(E. Bodin) Sabouraud，M.felineumMewborn，M.gallinae(Mégnin ex Guég.) Grigorakis，M.gypseum和M.quinckeanum(Zopf) Guiart & Grigorakis；1968年Ajello研究對(duì)該屬成員進(jìn)行了研究后，只接受了Emmons報(bào)道的3個(gè)種，即M.audouinii，M.canis(與M.felineum屬于同物異名)和M.gypseum，并且將M.equinum,M.gallinae和M.quinckeanum轉(zhuǎn)移到毛癬菌屬(TrichophytonMalmsten)種，同時(shí)提出增加了11個(gè)種，即M.amazonicumMoraes,Borelli & Feo，M.boullardiiDominik & Majchrowicz，M.cookei，M.distortumDi Menna & Marples，M.ferrugineum，M.fulvum,M.nanum，M.persicolorSabouraud, Guiart & Grigorakis，M.praecoxRivalier，M.racemosumBorellia和M.vanbreuseghemiiGeorg Ajello, Friedman & Brinkman。隨后M.ripariaeHubálek & Rush-Munro，M.magellanicumCaretta & Piont，M.appendiculatumBhat & Miriam，M.mirabileChoi, Gr?ser, Walther, Peano, Symoens & de Hoog，M.aenigmaticumHubka, Dobiá?ová & Kola?倲ík，M.incurvatumStockdale, Sun & Ju 和M.guizhouenseZ. Y. Zhang, X. Zou, Y. F. Han & Z. Q. Liang共7個(gè)種被相繼報(bào)道[2、9-14]。

隨著對(duì)小孢子屬越來(lái)越多的關(guān)注，其成員在不斷的擴(kuò)大，但由于其感染寄主分布廣泛，臨床癥狀較多，使其分類(lèi)非常混亂。迄今，Index Fungorum (http://www.indexfungorum. org/Names/Names.asp)上共收錄了108個(gè)小孢子種名，其中很多為同物異名或無(wú)效種。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的提高，該屬的系統(tǒng)學(xué)研究逐漸開(kāi)展，采用了單基因和多基因譜系進(jìn)行研究。2006年Sharma通過(guò)ITS-5.8S rDNA分析，把M.appendiculatum與M.gypseum定義為同物異名的種。De Hoog等人[16]對(duì)現(xiàn)存的小孢子屬分類(lèi)群提出了異議，他們通過(guò)ITS rDNA序列和部分LSU、TUB 、 60S和L10序列構(gòu)建多基因的系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)，結(jié)果表明M.audouinii，M.canis和M.ferrugineum三個(gè)種不能通過(guò)多位點(diǎn)序列分析進(jìn)行區(qū)分，并且提出了新的分類(lèi)系統(tǒng)，但該分類(lèi)系統(tǒng)仍然受到質(zhì)疑，首先是所用的小孢子種不多，不能很好得代表整個(gè)屬；二是文中Gblocks工具的應(yīng)用，減少了模糊對(duì)齊的位置，導(dǎo)致ITS僅占原始830位的39%，并降低了物種之間的分辨率；三是多基因的研究結(jié)果不能很好地區(qū)分該屬成員，相比多基因，ITS-5.8S rDNA更能區(qū)分各個(gè)種。因此建議分子水平上仍然將ITS區(qū)段作為該屬的DNA條碼，同時(shí)結(jié)合其形態(tài)學(xué)鑒別特征，并參考感染癥狀及其他生態(tài)學(xué)特征。

經(jīng)對(duì)文獻(xiàn)資料和各個(gè)種描述的整理，小孢子菌屬包含20個(gè)有效種。該屬的屬級(jí)特征主要為：具有營(yíng)養(yǎng)菌絲和氣生菌絲兩種類(lèi)型；菌絲一般有隔，表面光滑；有大小孢子兩種類(lèi)型，大孢子側(cè)生或頂生于菌絲，表面光滑或粗糙，分隔，大多為梭形或船形；小孢子豐富，著生于菌絲或短柄，形狀多樣，一般為梨形或倒卵形或圓形或棒狀等。

2 小孢子菌屬的致病概況

小孢子菌屬具有親土性、親動(dòng)物性和親人性等特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，大部分小孢子菌屬都能寄生在人和動(dòng)物上，可引起人和動(dòng)物發(fā)生頭癬、體癬和一系列真菌感染病害[6]。臨床醫(yī)學(xué)和動(dòng)物醫(yī)學(xué)上不斷報(bào)道，小孢子菌屬引起的各種流行性病害給人類(lèi)健康造成了巨大的威脅，例如：上海市第十人民醫(yī)院皮膚科在2012年6-7 月就發(fā)現(xiàn)30名由犬小孢子菌(M.canis)引起的體癬病[17]。不僅如此，2012年江西省九江學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科報(bào)道了20 例由石膏樣小孢子菌(M.gypseum)致兒童膿癬病例[18]；2016年，Raina等人報(bào)道了1例由鐵銹色小孢子(M.ferrugineum)引起的嚴(yán)重體癬案例。根據(jù)寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院張小鳴等人統(tǒng)計(jì)，在銀川市及郊區(qū)1409 名5-10 歲兒童進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，結(jié)果顯示1409 名兒童頭癬患病人數(shù)203 例，患病率14.4%，其病原菌主要為犬小孢子菌和鐵銹色小孢子菌[20]，分別占比45.0%和28.7%；李彩霞和劉維達(dá)對(duì)我國(guó)大陸2000年1月-2010年11月兒童頭癬流行情況進(jìn)行了匯總分析，結(jié)果顯示，除新疆南部外，犬小孢子菌是頭癬的主要致病菌[21]。由此可見(jiàn)，小孢子屬真菌嚴(yán)重影響了人類(lèi)的身體健康。

近年來(lái)，小孢子屬真菌引起泛發(fā)性淺部真菌病的發(fā)病率居高不下，且其傳染性強(qiáng)。因此，對(duì)其致病機(jī)制的研究一直是真菌界學(xué)者關(guān)注的一大熱點(diǎn)，現(xiàn)已取得了一定的進(jìn)展。研究者一定程度上證明了蛋白酶和膜蛋白與臨床癥狀有相關(guān)性[22]。陳昕宜等運(yùn)用分子技術(shù)探究了PQ-LRP基因可能是小孢子菌致頭癬的可能毒力基因之一[23]。這些研究只是初探了小孢子屬真菌致病概況，其致病機(jī)理及作用靶點(diǎn)仍需要深入的研究。

目前，針對(duì)小孢子屬真菌感染的治療措施主要采用生物和化學(xué)藥物治療，然而，小孢子屬真菌隨之帶來(lái)的是抗藥性和化學(xué)藥物對(duì)患者具有副作用等問(wèn)題。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外不斷的報(bào)道由小孢子菌屬感染引起的疾病病例，以下為常見(jiàn)三種小孢子菌引起的真菌感染特征及臨床治療方法：

犬小孢子菌(M.canis)：是臨床上常見(jiàn)的皮膚癬致病菌，它具有親動(dòng)物性的特點(diǎn)，易感染動(dòng)物的毛發(fā)和人類(lèi)頭皮、頭發(fā)、光滑皮膚及甲，引起頭癬、手足癬、體股癬及甲癬，亦可致頭皮深度感染引起膿癬。一般患者主要發(fā)病特征為發(fā)病部位為頭皮、面部、頸部、胸部、手臂處和腿部，皮損，皮疹為圓形或橢圓形；紅色脫屑性斑片；部分炎癥反應(yīng)明顯；皮損表現(xiàn)為腫脹性紅斑；發(fā)生于頭皮者除脫屑性紅斑，亦有斷發(fā)；伴有不同程度的瘙癢。通常情況下，犬小孢子菌在SDA培養(yǎng)基上生長(zhǎng)速度快，培養(yǎng)4-6天均有菌落長(zhǎng)出，群落中心稍隆起，見(jiàn)白色、棉絮狀菌絲，中央趨向粉末狀，背面呈淡棕黃色[24-25]。臨床上治療小孢子真菌感染常使用外用激素類(lèi)藥膏，佟盼琢等[26]研究了鹽酸小檗堿與灰黃霉素、特比萘芬、伊曲康唑聯(lián)合體外應(yīng)用均有不同程度協(xié)同抗犬小孢子菌活性作用；Silva等人[27]研究發(fā)現(xiàn)芳樟醇在臨床上對(duì)犬小孢子菌引起的皮膚癬病具有抑制作用。

石膏樣小孢子(M.gypseum)：是Bodin在1907年首先發(fā)現(xiàn)的一種親動(dòng)物或親人性的皮膚病原真菌，該真菌廣泛分布于不同土壤、水體和動(dòng)物體表等材料和環(huán)境，特別是狗、貓、豬和牛等家禽易攜帶[28-29]。大量的研究發(fā)現(xiàn)，該種常能引起人和動(dòng)物的膿癬和陰囊癬；陰囊癬常見(jiàn)的癥狀有陰囊上有較為密集分布大小不一的白色斑片，白色附著物可暫時(shí)洗去，但其后復(fù)現(xiàn)表面干燥，基底潮紅等[30-31]。膿癬常見(jiàn)的癥狀有頭皮受損、其表面有多個(gè)呈篩孔狀與毛囊一致的膿頭，基底部炎性浸潤(rùn)，表面潰瘍、覆痂，去掉膿痂輕壓腫塊，見(jiàn)膿液沿毛囊孔溢出，病損處毛發(fā)極為松動(dòng)，易拔取，石膏樣小孢子菌在含氯霉素的沙保弱培養(yǎng)基上生長(zhǎng)快， 初為白色絨毛狀氣生菌絲，漸變?yōu)槿榘咨恋厣教沟姆勰罹洌趁娉拭S色或棕色量，小分生孢子棒狀側(cè)生等[32]。此外，F(xiàn)ike Jesse等人[33]還報(bào)道了一起由石膏樣小孢子(M.gypseum)感染引起的灰指甲病例。臨床上一般采用口服抗真菌藥物同時(shí)外用抗真菌藥劑；口服抗真菌藥物有伊曲康唑或特比萘芬等，外用藥物有硝酸舍他康唑乳膏、鹽酸特比萘芬乳膏或復(fù)方酮康唑乳膏等。

鐵銹色小孢子菌(M.ferrugineum)：它是1921年Ota從臨床上發(fā)現(xiàn)的一種皮膚病原真菌。通常情況下，鐵銹色小孢子菌能感染人類(lèi)毛發(fā)，引起一類(lèi)不常見(jiàn)的結(jié)節(jié)肉芽腫性毛囊周?chē)灼つw感染病，常見(jiàn)的癥狀為感染部位可見(jiàn)多處大小不等的皮下結(jié)節(jié)，觸之活動(dòng)度好，無(wú)紅腫，有輕度壓痛，質(zhì)較軟，有波動(dòng)感，部分感染部位可見(jiàn)不同程度的毛發(fā)缺損，表皮糜爛，局部隆起，高出皮面，多個(gè)竇道口有淡黃色膿液滲出，可見(jiàn)肉芽組織增生等。在感染初期，臨床上給予抗真菌藥物及小劑量糖皮質(zhì)激素治療，感染嚴(yán)重時(shí)一般內(nèi)服伊曲康唑膠囊和潑尼松片、外用一些如復(fù)方酮康唑等乳膏[34-35]。它也能感染人體皮膚，引起體癬，常見(jiàn)的癥狀有丘疹和膿皰，臨床一般采用灰黃霉素治療該種皮膚病[19]。

3 小孢子菌屬應(yīng)用價(jià)值

隨著生物學(xué)技術(shù)、分子技術(shù)和微觀生態(tài)學(xué)的不斷興起，越來(lái)越多的研究者開(kāi)始關(guān)注真菌的開(kāi)發(fā)與利用。現(xiàn)已研究發(fā)現(xiàn)，真菌可以產(chǎn)生角蛋白酶、纖維素酶、脂肪酶、菊粉酶和α-半乳糖苷酶等至少19 種酶類(lèi)物質(zhì)[36]和一些次生代謝產(chǎn)物, 如抗癌、抗氧化、抗真菌、抗寄生蟲(chóng)等抗生素類(lèi)物質(zhì)[37-38]。此外，真菌在食品業(yè)也得到應(yīng)用，特別是在我國(guó)酒和茶葉領(lǐng)域得到廣泛的開(kāi)發(fā)與利用，如黃酒、云南普洱茶和紅茶等[39-40]。

小孢子菌屬真菌可產(chǎn)生角蛋白酶和金屬蛋白酶等酶類(lèi)物質(zhì)[41]。此外，它還可以產(chǎn)生一些次生代謝物，如抗真菌、抗寄生蟲(chóng)等抗生素類(lèi)物質(zhì)。微生物來(lái)源的角蛋白酶是目前酶領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)之一， 這類(lèi)酶在飼料行業(yè)、制革工業(yè)和環(huán)境廢棄物處理等多個(gè)方面具有廣泛的應(yīng)用前景[42-44]。角蛋白酶在有關(guān)行業(yè)無(wú)可替代的重要作用已成為共識(shí)，部分小孢子屬真菌作為喜角蛋白的真菌類(lèi)群， 在角蛋白酶生產(chǎn)中的潛在價(jià)值備受人們關(guān)注。張芝元等人[45]從幾所醫(yī)院采集的土樣中分離獲得角蛋白降解真菌774 株，通過(guò)形態(tài)學(xué)特征、生物條碼數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Barcode of Life Data Systems)、UNITE 數(shù)據(jù)庫(kù)、CBS 數(shù)據(jù)庫(kù)和分子系統(tǒng)學(xué)分析的多途徑方法分析，其中就包含小孢子屬真菌。Ji?倲í Kunert[46]研究比較了放線菌弗拉迪鏈霉菌(Streptomycesfradiae)和石膏樣小孢子菌 (M.gypseum)降解角蛋白的生化機(jī)制；Brouta等人[47]報(bào)道犬小孢子(M.cains)能產(chǎn)生金屬蛋白酶。這些研究開(kāi)啟了該屬資源的開(kāi)發(fā)利用之路，并將進(jìn)一步促進(jìn)對(duì)該屬資源的深入挖掘和其應(yīng)用范圍的擴(kuò)大。

4 展 望

目前，學(xué)術(shù)界主要運(yùn)用形態(tài)學(xué)和多基因系統(tǒng)學(xué)結(jié)合的方法對(duì)真菌進(jìn)行鑒定和分類(lèi)，如LSU、TUB、 60S和 L10等基因序列。除此之外，有的輔以生理生化特性、次生代謝產(chǎn)物特異性、寄主范圍等進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。盡管多基因譜系進(jìn)行系統(tǒng)學(xué)分析已得到學(xué)術(shù)界的廣泛認(rèn)可，但是小孢子菌屬的系統(tǒng)分類(lèi)仍存在爭(zhēng)議。主要原因有：小孢子屬真菌研究者采用的基因數(shù)目和種類(lèi)并不完全統(tǒng)一；早期發(fā)現(xiàn)的菌株如奧杜盎小孢子(M.audouini)、石膏樣小孢子菌 (M.gypseum)和犬小孢子(M.cains)缺乏描述，基因序列相對(duì)較少。因此，建全小孢子屬的基因序列庫(kù)、劃清與其相似屬的臨界線和統(tǒng)一其形態(tài)學(xué)分類(lèi)的標(biāo)準(zhǔn)迫在眉睫。

世界各地研究者開(kāi)展了對(duì)小孢屬真菌資源的生態(tài)分布、分類(lèi)鑒定、嗜角蛋白特性及對(duì)人類(lèi)感染致病潛在危險(xiǎn)方面的研究 ， 特別是對(duì)人類(lèi)感染致病方面開(kāi)展了廣泛的研究。加強(qiáng)人們對(duì)這類(lèi)獨(dú)特真菌致病性的重視，促使了一些新型抗真菌藥物的不斷涌現(xiàn)。盡管如此，小孢子屬真菌引起的皮膚癬病仍嚴(yán)重危害人類(lèi)健康，其致病機(jī)理的研究對(duì)真菌研究者任重道遠(yuǎn)。

近年來(lái)，小孢子菌屬也開(kāi)始慢慢進(jìn)入環(huán)境治理以及化工等工業(yè)中，已展現(xiàn)出巨大的潛在應(yīng)用前景。但是，這些工作僅涉及此屬的少數(shù)種，大量的資源尚待開(kāi)發(fā)。隨著分子生物學(xué)、微生物學(xué)和生態(tài)學(xué)等學(xué)科的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的研究者開(kāi)始深入對(duì)這類(lèi)真菌展開(kāi)深入的研究，一些如代謝產(chǎn)物等重要的資源將服務(wù)于社會(huì)、服務(wù)于人類(lèi)健康。

參 考 文 獻(xiàn)：

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