牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液聯(lián)合甲鈷胺防治含奧沙利鉑方案化療所致神經(jīng)毒性的臨床療效觀察

朱麗英，胡春艷，贠春燕，李曉利

(河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院，河南 洛陽 471000)

奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案是治療胃癌、大腸癌常用的有效化療方案，其較為常見的不良反應(yīng)是末梢神經(jīng)炎為特征的周圍性感覺神經(jīng)病變，神經(jīng)毒性給患者造成了極大的痛苦和心理障礙，降低了患者的治療依從性，并且可能導(dǎo)致治療中斷。預(yù)防和治療化療所帶來的神經(jīng)毒性是目前臨床非常關(guān)注的問題。我們采用牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液聯(lián)合甲鈷胺預(yù)防XELOX化療所致急、慢性神經(jīng)毒性，并觀察其療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料納入2014年6月至2016年6月在河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院住院的胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌患者78例，男43例(55.1%)，女35例(44.9%)；年齡 49～78(62.5±5.7)歲；胃癌40例(51.3%)，結(jié)腸癌20例(25.6%)，直腸癌18例(23.1%)；手術(shù)后輔助化療46例(59.0%)，晚期治療性化療32例(41.0%)，所有患者均為化療初治患者。采用非盲對照的方法，按入組時間隨機分為治療組和對照組，每組39例，2組年齡、性別、原發(fā)腫瘤、ECOG評分、病期等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標準1)所有患者均有病理學(xué)診斷；2)未曾行化療或放療，無其他原因所致的周圍神經(jīng)炎；3)接受奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案治療，無化療禁忌證；4)預(yù)計生存時間超過6個月；5)無精神類疾病，能進行正確自我評估者。

1.3治療方法2組患者均接受奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案化療4～6周期。奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案：奧沙利鉑130 mg·m-2，靜脈滴注2 h，第1天；卡培他濱片1.0 g·m-2，口服，2次/d，連服14 d。兩藥聯(lián)合每3周為1周期。在化療4周期后，若患者不能耐受藥物不良反應(yīng)，可改變化療方案出組：如單藥卡培他濱治療等。治療組患者化療期間給予牛痘疫苗致炎兔皮提取物注射液7.2 u溶于250 mL生理鹽水中靜脈滴注，1次/d，于化療前1 d應(yīng)用，連續(xù)應(yīng)用1周；同時應(yīng)用甲鈷胺片0.5 mg/次，飯后服用,3次/d，直至化療周期全部結(jié)束。對照組化療期間單純口服甲鈷胺片，用法同治療組。

1.4評價標準所有患者在化療期間均進行急性神經(jīng)毒性發(fā)生率的評價，接受2、4及6周期以上化療的患者進行慢性神經(jīng)毒性分級與發(fā)生率的評價。神經(jīng)毒性分級按照奧沙利鉑所致神經(jīng)系統(tǒng)不良癥狀的分級衡量標準，來判斷其神經(jīng)毒性的嚴重程度[1]。1級：短時間的感覺異常、感覺麻木；2級：2治療周期間持續(xù)存在的感覺異常、感覺麻木；3級：感覺異常，導(dǎo)致功能障礙的感覺遲鈍。同時觀察患者生活質(zhì)量，按照美國東部腫瘤協(xié)作組制定的ECOG評分測定患者體力和活動狀況,分為0～5分，分值越小體力越好。

2　結(jié)果

2.12組患者化療完成情況比較所有病例均接受了奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案化療2周期以上，無一例脫組?；?周期患者中，治療組完成37例(94.9%)，對照組32例(82.1%)。化療6周期患者中，治療組完成31例(83.8%)，對照組24例(64.8%)。治療組完成6周期化療情況優(yōu)于對照組，顯示出治療組提高了患者的化療依從性，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.136)。

2.22組患者急性神經(jīng)毒性比較治療組有76.2%的患者發(fā)生急性神經(jīng)毒性，對照組有77.9%的患者發(fā)生，均表現(xiàn)有肢端或口周麻木或疼痛，2組發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.32組患者慢性神經(jīng)毒性比較治療2周期后1級神經(jīng)毒性及2、3級神經(jīng)毒性發(fā)生率，治療組分別為30.8%、2.6%，對照組分別為38.5%、7.7%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.227，P=0.634；χ2=1.054，P=0.305)。治療4周期后，治療組和對照組1級神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為27.0%(10/37)和53.1%(17/32)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.897，P=0.027)；治療組和對照組2、3級神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為10.8%(4/37)和34.4%(11/32)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.301，P=0.038)。治療6周期后，治療組和對照組1級神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為25.8%(8/31)和58.3%(14/24)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.685，P=0.030)；治療組和對照組2、3級神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為9.7%(3/31)和26.5%(9/24)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.616，P=0.032)。見表1～3。

表1　2組治療2周期后慢性神經(jīng)毒性比較　n(%)

表2　2組治療4周期后慢性神經(jīng)毒性比較　n(%)

表3　2組治療6周期后慢性神經(jīng)毒性比較　n(%)

2.42組患者生活質(zhì)量比較于化療前，化療2、4、6周期后評定ECOG評分，治療前治療組與對照組相近，化療2、4、6周期后治療組略低于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表4。

表4　2組患者ECOG評分比較　分

3　討論

奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案是目前用于消化道腫瘤的一線化療方案，由奧沙利鉑和卡培他濱組成，其血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)均較輕，是耐受性良好的化療方案[2]。該方案臨床應(yīng)用中最常見的不良反應(yīng)主要是由奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性。外周神經(jīng)病變是奧沙利鉑的主要神經(jīng)毒性，其發(fā)生率為85%～95%[3]，該不良反應(yīng)呈劑量依賴性。臨床表現(xiàn)為急性神經(jīng)毒性和慢性神經(jīng)毒性。急性神經(jīng)毒性發(fā)生在應(yīng)用奧沙利鉑的同時或24 h內(nèi)，主要表現(xiàn)為迅速發(fā)作的、對冷刺激敏感的末梢神經(jīng)感覺異常、感覺減退及感覺遲鈍。慢性周圍神經(jīng)毒性是遲發(fā)型周圍神經(jīng)病變，多在應(yīng)用奧沙利鉑后2～7 d開始出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為深感覺缺失、共濟失調(diào)和精細動作困難等，本研究中，2組急性神經(jīng)毒性發(fā)生率較高，分別為76.2%和77.9%，均表現(xiàn)為肢端或口周麻木或疼痛，但在數(shù)小時至2 d內(nèi)消失。隨著化療周期的增加，2、3級慢性神經(jīng)毒性的發(fā)生率多有增加，而慢性神經(jīng)毒性是造成患者中斷或改變治療的主要原因。

目前，奧沙利鉑急性神經(jīng)毒性的機制尚未明確，但大多數(shù)研究均傾向于離子通道學(xué)說，而慢性神經(jīng)毒性的發(fā)生主要與其鉑化合物的毒性蓄積和代謝產(chǎn)物草酸鹽在脊髓背根神經(jīng)節(jié)細胞的累積有關(guān)[4]。臨床上主要應(yīng)用鈣鎂合劑、B族維生素，神經(jīng)調(diào)節(jié)劑[5]治療奧沙利鉑的神經(jīng)毒性，但也有研究[6]發(fā)現(xiàn)鎂制劑和谷胱甘肽對奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性無明顯預(yù)防作用。因此，尋找有效的防治神經(jīng)毒性的藥物是我們值得研究的課題。

甲鈷胺是一種內(nèi)源性的輔酶B12，易于進入神經(jīng)元細胞器，參與腦細胞和脊髓神經(jīng)元胸腺嘧啶核苷的合成，促進葉酸的利用和核酸代謝，且促進核酸和蛋白質(zhì)合成；能促進軸突運輸功能和軸突再生，對藥物引起的神經(jīng)退變具有抑制作用；臨床主要用于周圍神經(jīng)病變的治療。李世東等[7-8]研究認為甲鈷胺對奧沙利鉑所致的急、慢性神經(jīng)毒性均有治療、保護作用，并且對奧沙利鉑的抗腫瘤作用機制沒有影響。牛痘疫苗致炎兔皮提取物是在牛痘疫苗致炎的兔皮中提取的非蛋白性的生理活性物質(zhì)，其可抑制下丘腦腹內(nèi)側(cè)核神經(jīng)發(fā)射活動，修復(fù)受損神經(jīng)，消除神經(jīng)炎癥，改善末梢血液循環(huán)，調(diào)整植物神經(jīng)功能，從而改善冷感、麻木等感覺異常。并具有獨特的消除慢性疼痛，抗變態(tài)反應(yīng)、雙向調(diào)節(jié)免疫作用[9]。臨床資料顯示其在糖尿病周圍神經(jīng)病、面神經(jīng)炎、帶狀皰疹后神經(jīng)痛治療應(yīng)用中效果良好[10-12]，關(guān)于防治奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性的研究較少，但國內(nèi)有學(xué)者將其用于化療藥物所致周圍神經(jīng)病變，也取得了顯著的療效[13-14]。此兩藥聯(lián)合既營養(yǎng)保護神經(jīng)，又有修復(fù)受損神經(jīng)和良好的鎮(zhèn)痛作用，在防治化療所致慢性神經(jīng)毒性方面具有協(xié)同作用。

我科嘗試應(yīng)用牛痘疫苗致炎兔皮提取物聯(lián)合甲鈷胺防治消化道腫瘤患者奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案化療所致慢性神經(jīng)毒性顯示出明顯的優(yōu)勢，提示隨著奧沙利鉑劑量的增加聯(lián)合用藥對神經(jīng)的保護作用更加明顯，可顯著減輕化療所致的慢性神經(jīng)毒性，療效確切，并保證了化療的順利完成，從而使患者得到更大的臨床收益，值得進一步研究探索。