肝硬化失代償期患者并發真菌感染危險因素分析

許淑君 馬雪嬌 李家斌

真菌感染大部分屬于內源性感染，由接觸外界菌體而致。機體的正常菌群因內、外環境改變及人體免疫功能下降而轉為致病相，從而引起感染，是一種典型的條件致病菌[1]。肝硬化失代償期的患者機體免疫功能減退，對感染抵抗力下降，容易繼發細菌及真菌感染。深部真菌感染出現會加速病情進展，使治療變得復雜而棘手，病死率極大增高，亦稱“臨終感染”。真菌感染出現后患者常常無特異性臨床表現及體征，早期診斷難度增大；由于抗真菌藥物具有肝臟毒性，臨床醫師在選用抗真菌藥物時往往猶豫不決，延誤病情；且隨著真菌耐藥性的增加，應用抗真菌藥物更難以根治真菌感染，患者的病死率顯著增高[2]。因此，了解肝硬化失代償期患者合并真菌感染的危險因素，對于及時識別真菌感染的發生、早期診斷及干預治療具有非常重要的意義，從而達到降低病死率、改善患者預后。目前國內關于肝硬化合并細菌感染的危險因素研究很多，但真菌感染方面的研究較少，未能形成統一結論，國外罕有相關性研究文獻。因此，及時識別肝硬化失代償期患者發生真菌感染的危險因素，早期診斷及干預治療對改善患者遠期生存率具有重要意義。本研究通過對197例肝硬化失代償期患者臨床資料進行分析，探討其合并真菌感染的危險因素，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2013年6月至2016年6月于安徽醫科大學第一附屬醫院感染科收治的明確診斷為肝硬化失代償期的住院患者197例作為研究對象，包括乙型肝炎后肝硬化127例、酒精性肝硬化20例、丙型肝炎后肝硬化1例、原發性膽汁性肝硬化5例、血吸蟲性肝硬化1例、混合性肝硬化22例及不明原因肝硬化21例。根據真菌感染診斷標準，分為真菌感染組(17例)和未真菌感染組(180例)。納入標準：①患者診斷需符合2000年西安會議所修訂的《病毒性肝炎防治方案》[3]關于肝硬化失代償期的診斷標準；②經影像學、實驗室檢查等證實為肝硬化者；③存在相應病史及臨床癥狀者，且癥狀以腹脹、水腫、少尿、黃疸、黑便與嘔血為主[4]。排除標準：①合并有惡性腫瘤性疾病者；②存在嚴重心肺功能不全者；③腎功能明顯異常者。

1.2 真菌感染診斷標準 參照2017 年《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則》[5]：①至少1項宿主因素(有肝硬化失代償期基礎疾病)；②1項臨床標準(有明確的臨床表現或影像學改變等)；③1項實驗室微生物學標準(痰、尿、糞便、腹水等標本可檢出真菌假菌絲或培養出真菌)。

1.3 觀察指標 肝硬化失代償期患者觀察指標包括年齡、性別、住院天數、糖尿病、凝血酶原時間、肝性腦病、肝功能分級、血清白蛋白、有無侵入性操作史、有無消化道出血、有無自發性腹膜炎、抗菌藥物使用時間、有無飲酒史等。

2 結果

2.1 感染情況 197例肝硬化失代償期患者中，合并真菌感染的患者17例，真菌感染的發生率為8.63%。感染部位主要包括腸道感染(8例)、肺部感染(7例)和腹腔感染(2例)。

2.2 臨床資料比較 真菌感染組患者中，住院天數≥14 d、肝功能C級、血清白蛋水平白≤28 g/L、自發性腹膜炎、抗菌藥物使用時間≥10 d的患者比例高于未真菌感染組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

續表1

注：*為連續性校正χ2檢驗

2.3 合并真菌感染的多因素logistic回歸分析 將住院天數(住院天數≥14 d=1)、肝功能C級(有=1)、血清白蛋白水平(血清白蛋白≤28 g/L=1)、自發性腹膜炎(有=1)、抗菌藥物使用時間(抗菌藥物使用時間≥10 d=1)作為自變量，以肝硬化失代償期患者是否合并真菌感染為因變量(是=1，否=0)，進行多因素logistic回歸分析。結果提示，住院天數、肝功能C級、血清白蛋白水平、抗菌藥物使用時間是肝硬化失代償期患者并發真菌感染的獨立危險因素，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 肝硬化失代償期患者合并真菌感染危險因素的logistic回歸分析

3 討論

3.1 真菌感染及臨床表現 本研究顯示197例肝硬化失代償期患者合并真菌感染的概率為8.63%，與國內研究[6-7]結果報道相近。感染的部位主要包括肺部、腸道、口腔等。臨床表現缺乏特異性，有不規則發熱、咳嗽、咳白黏痰、腹痛、頑固性腹瀉、腹水增加、黃疸加深、口腔黏膜白斑等。肺部真菌感染者可有雙肺片狀影、結節影及團塊空洞影。

3.2 真菌感染的危險因素 本研究發現，肝硬化失代償期合并真菌感染的獨立危險因素包括住院天數延長、血清白蛋白水平、肝功能C級、抗菌藥物使用時間。隨著住院天數的延長、血清白蛋白水平下降、肝功能分級下降、住院天數的延長，真菌感染的風險增加。其中，肝功能C級納入logistic回歸分析(OR=7.168,P=0.005)，提示肝功能C級與真菌感染的相關性最為密切。可能原因有：①住院天數：住院天數延長，機體營養狀況愈差，抵抗力下降，同時各類有創操作機會增多，病人交叉感染等，潛在的院內感染機會增加，從而增加多重耐藥菌及真菌的感染概率，導致病情遷延不愈，延長住院時間，增加患者治療費用[8]。②血清白蛋白水平：肝硬化失代償期患者白蛋白合成減少，細胞免疫功能下降。同時，門脈高壓長期導致腸道黏膜水腫、糜爛，通透性增高，黏膜屏障受破壞，致病菌更容易移位、侵襲、繁殖[9]。同時低蛋白血癥易引發腹水，腹水成為致病菌的良好的培養基，促使其生長繁殖，進一步加重肝損，形成惡性循環。③肝功能C級：正常肝臟自身的枯否細胞和肝竇內皮細胞在吞噬病原體和清除大分子中起重要作用。肝硬化患者的肝實質細胞受損和肝臟結構的破壞[10]，巨噬細胞吞噬功能下降，T淋巴細胞合成減少，肝臟清除病原體功能明顯降低，這與肝臟疾病嚴重程度相關。肝功能分級越差，機體在感染時免疫應答能力越差，從而真菌感染概率就越高。④抗菌藥物使用時間：真菌感染是一種機會性感染，肝硬化失代償期患者容易出現細菌感染，抗菌藥物使用頻繁。長時間聯合使用抗菌藥物在消滅致病菌的同時，也使得機體正常的菌群受抑制，打破微生態環境平衡，促使出現內源性感染[11-12]，真菌得以生長繁殖。因此，抗菌藥物使用時間的延長增加了患者合并真菌感染的風險，對于肝硬化失代償期患者，科學使用抗菌藥物顯得尤為重要。

肝硬化失代償期患者出現真菌感染后的臨床特征不典型，且常與細菌感染重疊存在，臨床醫師容易漏診、誤診。及時的識別真菌感染，并予以果斷的抗真菌治療存在一定的困難，患者常預后不佳。

綜上所述，臨床應從肝硬化失代償期患者合并真菌感染的危險因素入手，預防和干預可能造成真菌感染的因素。積極治療肝臟原發病，尋找加重肝臟損害的原因，早期有效地干預治療，避免肝損進一步加重。在治療肝臟原發病的同時，注意加強全身營養支持治療，積極糾正低蛋白血癥，提高機體免疫力。盡量縮短患者住院時間，降低院內感染機率。嚴格掌控抗菌藥物使用指征及使用療程，病情許可前提下，盡量使用窄譜抗菌藥物，避免濫用，保護機體微生態環境。積極送檢病原學檢查，早期診斷、及時有效抗真菌治療是改善預后、降低病死率的重要手段。