輕中度創傷性腦損傷患者記憶受損與血清Tau蛋白的關系

毛忠祥 肖 瑾 王衛紅 程宏偉 黃錄茂

創傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)發病率高、傷后患者記憶受損明顯[1-2]， TBI發生之后，患者血清Tau蛋白濃度升高[3-4]，反復輕度創傷性腦損傷可引發Tau蛋白相關創傷性腦病[5]，但是TBI傷后記憶受損是否與血清Tau蛋白濃度變化有關卻鮮有報道。本研究擬以神經心理學測試為基礎，通過測定患者外周血清Tau蛋白濃度，了解TBI后患者血清Tau蛋白水平與其記憶受損的關系，探討血清Tau蛋白在TBI患者的傷情判斷及記憶受損程度評估中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取安徽醫科大學第一附屬醫院神經外科自2016年6月至2017年6月收治并確診TBI的患者60例為研究對象，男性25例，女性35例，年齡20～74歲，平均(50.1±13.8)歲，平均受教育年限(7.1±2.7)年，平均入院時間為傷后(17.7±12.8)h。入院時對患者進行格拉斯哥昏迷評分(Glasgow coma scale, GCS)，GCS評分13～15分30例為輕度TBI組，GCS評分9～12分30例為中度TBI組。3組研究對象一般資料進行比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組研究對象一般資料比較

TBI組患者入選標準：①入院時頭部CT證實為TBI；②受傷72 h內入院；③無手術指征，無輸血史；④無其他部位嚴重創傷；⑤既往無精神與神經性疾病，無酗酒與藥物濫用史，無嚴重軀體疾患；⑥語言理解能力正常；⑦體力、視力、聽力足以配合完成任務。健康對照組對象入選標準：①性別、年齡、受教育年限與TBI組患者一般資料相匹配的患者家屬或其他健康志愿者；②蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment scale,MoCA)北京版評分≥26分；③近期無藥物使用史與輸血史；④近期無明確頭部外傷史，⑤⑥⑦同上。本研究經院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 標本的采集與檢測 TBI組患者于入院時和傷后第72小時、2周、6周和3個月共5個時間點采集空腹外周靜脈血5 mL，健康對照組采集空腹外周靜脈晨血5 mL，置于聚丙烯管(不抗凝)1 h，4℃下3 000 r/min離心10 min，取血清于-80℃冰箱留待檢測，采用ELISA法檢測血清中Tau蛋白的濃度。

1.3 神經心理學測試 分別采用MoCA北京版、簡易智力狀態檢查(mini-mental state examimation,MMSE)與詞匯流暢性測試(verbal fluency test,VFT)量表對研究對象進行認知記憶水平測試[6-7]。TBI組患者分別于傷后第72小時、2周和6周進行3次測評，健康對照組僅測評1次，測評數據留待分析。MoCA北京版：按照測評標準在10 min內完成，總分30分：≥26分為正常，若受試者受教育年限<12年，則測試成績加1分以校正教育偏差。MMSE量表：27～30分為正常，24～26分為輕度認知障礙。VFT量表：要求被試者1min內盡快說出有4條腿動物的名稱，錄音并記錄被試者說出正確的動物數。

1.4 觀察指標 TBI組：分別記錄該組患者入院時、傷后第72小時、2周、6周與3個月 5個時間點GCS評分，檢測其血清Tau蛋白濃度值。傷后第72小時、2周與6周進行3次神經心理學測試并記錄測試結果。健康對照組：分別監測并記錄該組研究對象GCS評分、血清Tau蛋白濃度值和神經心理學測試結果。

2 結果

2.1 隨訪 輕度TBI組無死亡病例，傷后2周2例失訪，傷后6周3例失訪，傷后3個月8例失訪；中度TBI組1例死亡，傷后2周2例失訪，傷后6周3例失訪，傷后3個月3例失訪。

2.2 TBI患者GCS評分比較 輕度TBI組患者入院時GCS評分為(14.0±0.8)分、傷后第72小時為(11.2±2.3)分、傷后2周為(13.5±0.9)分，均高于中度TBI組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 輕度與中度TBI組患者GCS評分比較 分)

注：入院時、傷后第72小時兩組患者均為30例；輕度TBI組患者傷后2周為28例，傷后6周為27例，傷后3個月為22例；中度TBI組患者傷后2周為27例，傷后6周為26例，傷后3個月為26例

2.3 血清Tau蛋白濃度結果比較 TBI組患者入院時血清Tau蛋白濃度為(574.3±270.1)pg/mL、傷后第72小時為(928.2±385.9)pg/mL、傷后2周為(623.2±280.9)pg/mL、傷后6周為(273.0±164.2)pg/mL，均高于健康對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。中度TBI組患者傷后第72小時血清Tau蛋白濃度為(1 051.2±333.9)pg/mL、輕度TBI組為(805.2±400.2)pg/mL，兩組差異有統計學意義(P<0.05)。中度TBI組患者血清Tau蛋白濃度在入院時、傷后2周、6周與3個月，與輕度TBI組比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表3 TBI組與健康對照組血清Tau蛋白濃度比較

注：TBI組患者入院時、傷后第72小時為60例，傷后2周為55例，傷后6周為53例，傷后3個月為48例；健康對照組為20例

表4 TBI組與健康對照組血清Tau蛋白濃度比較

注：入院時和傷后第72小時兩組患者均為30例；輕度TBI組患者傷后2周為28例，傷后6周為27例，傷后3個月為22例；中度TBI組患者傷后2周為27例，傷后6周為26例，傷后3個月為26例

2.4 神經心理學測試結果比較 傷后第72小時，TBI組患者的MoCA、MMSE和VFT測試評分均低于健康對照組，差異有統計學意義(t值分別為-14.199、-10.823、-12.906，P<0.05)。傷后2周，TBI組患者的MoCA、MMSE和VFT測試評分均低于健康對照組，差異有統計學意義(t值分別為-8.942、-4.882、-6.539，P<0.05)。傷后6周，TBI組患者的MoCA、MMSE、VFT評分與健康對照組相比，差異無統計學意義(t值分別為-1.966、-1.849、-0.987，P>0.05)。見表5。

表5 TBI組與健康對照組神經心理學測試結果比較 分)

注：與健康對照組相比，*P<0.05

2.5 相關性分析 傷后第72小時，TBI組患者血清Tau蛋白濃度與MoCA、MMSE與VFT測試評分存在負相關(r=-0.966、0.926、-0.923，P<0.05)。傷后2周，TBI組患者血清Tau蛋白濃度與MoCA、MMSE與VFT測試評分存在負相關(r=-0.757、-0.585、-0.777，P<0.05)。

3 討論

TBI發病率高、危害大，患者傷后常伴記憶受損，部分學者[8-10]認為可能存在下列機制：①TBI患者大腦額葉受損，腦結構破壞所致記憶功能障礙；②TBI患者血腦屏障破壞誘發神經毒性，海馬區部分神經元死亡造成記憶損害；③TBI后患者神經元鈣通道與Na+/Ca2+交換蛋白激致Ca2+蓄積，引起神經元間信息傳遞障礙，導致記憶認知功能受損；④TBI后神經元Tau蛋白磷酸化致高神經質毒性及神經退行性變更顯著，引起患者記憶受損。

Tau蛋白是一種僅表達于神經元的微管結合蛋白，維持神經元穩定性的同時參與細胞間信息的傳遞。TBI后患者腦挫傷灶周圍Tau蛋白濃度與磷酸化水平明顯升高[11-12]，磷酸化的Tau蛋白導致神經退行性變并引起記憶受損[13-15]。Tsitsopoulos等[16]發現，TBI后患者腦脊液Tau蛋白濃度升高、傷后2周達高峰、傷后6周恢復正常。但絕大部分TBI患者早期顱高壓癥狀明顯，難以配合完成相關檢查，腰椎穿刺行腦脊液檢查風險大，并有導致醫源性顱內出血、感染和腦疝的風險，限制其在臨床上的推廣應用。本研究分析探討TBI患者記憶受損與其血清Tau蛋白濃度之間的關系，為臨床評估TBI后患者傷情與記憶受損程度提供參考，從而為早期臨床干預及治療提供幫助。

本研究發現，TBI組患者傷后第72小時 GCS評分最低、血清Tau蛋白濃度達高峰、記憶認知水平處于最低，其后血清Tau蛋白濃度逐漸減低、GCS評分與記憶認知水平逐步提高，至傷后6周基本恢復至健康對照組水平。同時，傷后第72小時、傷后2周，患者血清Tau蛋白濃度與神經心理學測試評分呈負相關，即患者血清Tau蛋白濃度越高，患者記憶認知功能受損越明顯。這可能是因為傷后患者血清Tau蛋白濃度增高，驟增的Tau蛋白磷酸化進程加速。一方面加速神經元細胞骨架微管的破壞，影響神經遞質的合成、運輸、釋放和攝取，導致神經退行性病變；另一方面Tau蛋白喪失與神經元微管結合的能力，并通過多種途徑損傷神經元和神經膠質細胞，導致神經毒性，引起記憶受損。隨著血腦屏障建立與Tau蛋白清除，患者記憶認知水平逐步提高。Cheng等[17]通過逆向實驗也證實，減少內源性Tau蛋白濃度可減小神經元軸突運輸障礙，還可以防止興奮性神經毒素介導的神經元活性異常，從而對TBI后患者記憶認知功能起到一定程度上的保護作用。血清Tau蛋白濃度對TBI后患者記憶受損表現出良好的敏感性，與Kavalci等[18]研究結果一致。

總之，TBI后患者血清Tau蛋白濃度對其記憶受損表現出良好的敏感性，對其受傷程度的評估有一定幫助。TBI后早期檢測患者血清Tau蛋白濃度，可為臨床輕中度TBI患者記憶受損的診斷及受損程度評估提供參考依據。