痛瀉要方治療腸易激綜合征作用機制實驗研究進展※

趙雙梅 李慧臻

(天津中醫藥大學第二附屬醫院消化科，天津 300150)

痛瀉要方治療腸易激綜合征作用機制實驗研究進展※

趙雙梅 李慧臻△

(天津中醫藥大學第二附屬醫院消化科，天津 300150)

痛瀉要方;腸易激綜合征;綜述

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種有特殊病理生理基礎的，獨立性的腸功能紊亂性疾病，表現為腹痛、腹瀉、便秘，或腹瀉與便秘交替發作，有時糞中帶有大量黏液，嚴重影響患者生活質量［1］。臨床分為腹瀉型、便秘型、腹瀉便秘交替型3個亞型，屬中醫學泄瀉、便秘、腹痛范疇［2］。痛瀉要方作為治療肝郁脾虛、腹痛泄瀉的代表方劑，臨床多用其加味化裁治療IBS。茲將痛瀉要方治療IBS的作用機制實驗研究情況綜述如下。

1 調控腦腸互動

胃腸道活動的信息傳入到中樞神經系統，并由中樞神經系統調控的相互作用，稱為腦腸互動［3］。大量研究表明，痛瀉要方可以調控腦腸互動。李冬華等［4］研究發現，IBS模型大鼠存在著腦腸軸功能紊亂的狀態，說明IBS發病與慢性心理應激引起的腦腸軸功能紊亂密切相關。痛瀉要方可降低IBS模型大鼠不同腦區核團 c－fos蛋白表達，進而調節腸道功能亢進，說明痛瀉要方對IBS大鼠的腦腸軸功能紊亂有調控作用。彭蔚等［5］采用直腸慢性刺激法制作腸道高敏性IBS大鼠模型，用痛瀉要方進行干預。結果表明，痛瀉要方能提高腸道容量閾值，減少收縮反射次數;降低模型大鼠腸組織及脊髓后角P物質(SP)、血管活性腸肽(VIP)免疫反應水平，并呈一定量效關系。由此說明，痛瀉要方治療IBS的作用機制可能在于調節腸道初級感覺神經纖維及脊髓后角SP、VIP的分泌，減弱背角神經興奮性，從而提高內臟痛閾。

2 鎮痛作用

宋寧等［6］運用熱板法和扭體法對加味痛瀉要方的鎮痛作用進行研究。結果顯示，痛瀉要方表現出一定的鎮痛作用，能延長小鼠疼痛潛伏期，減少醋酸所致的小鼠扭體反應次數。同時，加味痛瀉要方能明顯減少番瀉葉腹瀉模型小鼠的腹瀉次數，具有很好的鎮痛止瀉作用。胡旭光等［7］研究表明，痛瀉要方能提高經三硝基苯磺酸誘導的慢性內臟痛覺超敏模型大鼠腹壁收縮反射閾值及熱板法疼痛模型小鼠的疼痛閾值，對慢性內臟痛有明顯的治療作用，可為臨床治療IBS腹痛提供實驗依據。

3 抑制平滑肌收縮

趙輝等［8］采用腸管懸掛法觀察痛瀉要方水煎劑對大鼠離體空腸平滑肌收縮以及對不同激動劑所致腸管痙攣的影響。結果表明，痛瀉要方能顯著抑制大鼠離體空腸的自發活動，對乙酰膽堿(Ach)、氯化鋇(BaCl2)、氯化鈣(CaCl2)引起的空腸收縮均有拮抗作用。并認為痛瀉要方的作用機制可能主要通過膽堿能受體、鈣離子通道介導或對平滑肌的直接作用。陳文星等［9］觀察痛瀉要方對由阿托品、新斯的明等引起的在體小腸運動功能紊亂的影響以及對小腸吸收木糖的影響進行研究。結果顯示，離體狀態下，痛瀉要方含藥血清對乙酰膽堿、組胺、氯化鋇等引起的腸肌收縮加劇有明顯的抑制作用，對抗阿托品的舒張腸肌作用，可抑制由新斯的明引起的小腸運動亢進，改善阿托品引起的小鼠小腸運動功能抑制。表明痛瀉要方對體內外腸肌運動紊亂呈現調節作用，同時能促進小腸吸收功能，從而改善IBS臨床腸道易感狀態。

4 調節胃腸激素水平

李冬華等［10］采用束縛應激刺激加灌服番瀉葉煎劑的方法造成IBS大鼠模型，并予痛瀉要方進行干預，觀察大鼠稀便率，以放射免疫法檢測大鼠血漿及局部腸組織中生長抑素(SS)、P物質(SP)水平的變化。結果顯示，經痛瀉要方治療后，IBS模型大鼠稀便率下降，血漿及局部腸組織中SS、SP水平降低。表明痛瀉要方對IBS模型大鼠胃腸激素有調控作用，能降低IBS模型大鼠體內SS、SP的分泌釋放水平。同時李冬華等［11］研究還發現，IBS模型大鼠體內存在VIP水平升高的病理狀態，痛瀉要方可調控VIP的分泌和釋放，進而達到治療的目的。楚更五等［12］通過實驗探討痛瀉要方對醋酸－球囊擴張大鼠實驗性IBS作用及機制，表明痛瀉要方中(1.92 g生藥/100 g)、高(2.68 g生藥/100 g)劑量組可降低醋酸－球囊擴張大鼠實驗性IBS糞便的含水量及血漿SP的含量。說明痛瀉要方對醋酸－球囊擴張大鼠實驗性IBS具有治療作用，其作用機制可能與通過調節血漿 SP水平有關。錢鋒等［13］采用番瀉葉加束縛應激刺激制備肝郁脾虛型IBS大鼠模型。予痛瀉要方灌胃治療，觀察大鼠結腸黏膜肥大細胞數目及脫顆粒情況，檢測血液標本中5－羥色胺(5－HT)、SP、降鈣素基因相關肽(CGRP)的含量。結果顯示，痛瀉要方治療后大鼠5－HT、SP含量顯著下降，CGRP含量顯著增加，且有一定的量效關系。表明痛瀉要方可能通過減少肥大細胞脫顆粒，降低模型大鼠血清5－HT及血漿SP含量，增加血漿CGRP含量，從而改善胃腸動力，并降低內臟敏感性，發揮治療IBS的效應。

5 抑制腸道高敏

以感覺異常和動力改變為特征的內臟高敏感性是IBS最重要的病理生理特征之一。張濤等［14］采用番瀉葉灌胃結合束縛應激刺激復制脾虛肝郁型大鼠IBS模型后，予痛瀉要方干預，采用腹部回縮反射結合腹壁緊張度綜合評估其對大鼠內臟敏感性的影響。結果顯示，痛瀉要方能夠提高內臟敏感性閾值，降低內臟敏感性。說明痛瀉要方可能通過調節內臟敏感性閾值，改善大鼠內臟敏感性，發揮緩解脾虛肝郁型大鼠IBS癥狀的效應。晁冠群等［15］采用腹腔注射雞卵清蛋白致敏，研究內臟高敏感大鼠的脊髓、下丘腦、第三腦室下側促腎上腺皮質激素釋放因子(corticotropin releasingfactor，CRF)的分布和表達，探討CRF在IBS內臟高敏感信號傳導通路中的機制以及痛瀉要方對IBS起效的可能作用機制。結果顯示，痛瀉要方組內臟敏感性較模型組明顯降低(P＜0.01);免疫組化顯示大鼠下丘腦、第三腦室下側、脊髓腰膨大部可見CRF的明顯表達，CRF陽性指數模型組較空白組明顯增高(P＜0.01)，治療組較模型組明顯降低(P＜0.01)。表明大鼠模型均出現內臟高敏感狀態，與應激相關的CRF在下丘腦、第三腦室下側以及脊髓的表達上調，提示CRF在內臟刺激信號的傳入過程中起重要作用。應用痛瀉要方可以降低其表達程度，這可能是降低大鼠內臟高敏感的機制之一。

小 結 中醫學認為，IBS病位主要在肝、脾二臟，多因七情不和、肝氣郁結克制脾胃，致脾胃虛弱，脾不升清，胃不降濁，氣機阻滯，通降失常。治當調肝理脾，化濕止瀉。痛瀉要方中方中炒白術健脾燥濕和中;白芍藥養血柔肝，緩急止痛;陳皮和中化濕，理氣醒脾;防風散肝舒脾。諸藥合用，瀉肝補脾，調和氣機，故痛瀉可止。

痛瀉要方在消化系統疾病中應用最多，該方的作用機制研究也成為近年的熱點。目前研究顯示，其治療IBS主要通過調節腦腸互動、鎮痛、抑制平滑肌收縮、調節胃腸激素水平及抑制腸道高敏性等途徑來實現。然而臨床應用大多是加減用方，多為單一臨床報道，存在缺乏對照、對疾病診斷及療效評價缺乏標準化、實驗研究整體水平不高、標準單一、欠深入等諸多問題。而實驗研究多為自擬方研究，存在動物模型不統一、設計不嚴謹、觀察指標不規范等問題。今后的基礎及臨床研究應采用更科學的實驗和分析方法，從分子生物學、神經、免疫等方面作深入的研究，以更好的指導臨床治療，提高IBS的療效。

［1］吳曉亮，孫建華.腸易激綜合征國內實驗研究現狀的調查［J］.世界華人消化雜志，2010，18(35):3818－3823.

［2］中華中醫藥學會脾胃病分會.腸易激綜合征中醫診療共識意見［J］.中華中醫藥雜志，2010，25(7):1062－1065.

［3］胡品津.從腦－腸互動的高度認識腸易激綜合征［J］.中華消化雜志，2003，23(5):261 －262.

［4］李冬華，白霞，謝小磊，等.從腦腸互動的角度研究痛瀉要方治療腸易激綜合征的作用機制［J］.中國實驗方劑學雜志，2010，16(12):118 －121.

［5］彭蔚，潘錦瑤，馬軍，等.痛瀉要方對腸道高敏性大鼠模型腸組織及脊髓后角P物質及血管活性腸肽表達的影響［J］.時珍國醫國藥，2009，20(9):2228－2230.

［6］宋寧，王憲齡，楊豐滇.加味痛瀉要方鎮痛止瀉的實驗研究［J］.中藥藥理與臨床，2011，27(4):85 －87.

［7］胡旭光，楊全，洪文，等.慢性內臟痛覺超敏大鼠及熱板法疼痛小鼠模型對痛瀉要方的鎮痛反應［J］.中國組織工程研究與臨床康復，2007，11(16):3086 －3088，3107.

［8］趙輝，方步武，張莉華.理氣二方對大鼠離體空腸平滑肌運動的影響［J］.中藥藥理與臨床，2009，25(1):9－10.

［9］陳文星，時貞平，竇銀榮，等.痛瀉要方治療腸易激綜合征的腸肌體內外調節作用［J］.中藥藥理與臨床，2008，24(3):3 －4.

［10］李冬華，朱飛鵬，李珊珊，等.疏肝健脾法調控腸易激綜合征動物模型胃腸激素水平的研究［J］.中國實驗方劑學雜志，2008，14(7):20 －23.

［11］李冬華，李春淼，李伍善，等.痛瀉要方對腸易激綜合征模型大鼠血管活性腸肽的影響［J］.時珍國醫國藥，2007，18(9):2098 －2099.

［12］楚更五，楊銀芳，李平，等.痛瀉要方對醋酸－球囊擴張大鼠實驗性腸易激綜合征作用的研究［J］.陜西中醫，2007，28(7):918 －920.

［13］錢鋒，卜平.痛瀉要方干預大鼠腸易激綜合征肝郁脾虛證的作用及機制［J］.蘇州大學學報:醫學版，2010，30(6):1179 －1181，1238.

［14］張濤，潘峰，徐建軍.痛瀉要方干預脾虛肝郁型大鼠腸易激綜合征的實驗研究［J］.中成藥，2011，33(4):687－689.

［15］晁冠群，呂賓，孟立娜，等.痛瀉要方對內臟高敏感大鼠腦、脊髓CRF表達的影響［J］.中國中藥雜志，2010，35(15):2012－2016.

R574.620.5;R－5

A

1002－2619(2012)11－1736－02

※項目來源:2012年天津市衛生局科技基金項目(編號:2012KZ112)

△通訊作者:天津中醫藥大學第二附屬醫院消化科，天津 300150

趙雙梅(1980—)，女，主治醫師，碩士。從事消化系統疾病的診斷和治療。

2012－03－29)