尼可地爾對急性ST段抬高型心肌梗死患者直接經皮冠狀動脈介入術后臨床效果的影響

皮淑芳，劉迎午，李彤，王禹，劉博江，李鑫，彭文近，王赟赟，黃雷

直接經皮冠狀動脈介入治療（primary percutaneous coronary intervention，PPCI）及時成功地實施血運重建，是減少心肌梗死范圍的最有效治療策略，罪犯血管開通后，約25%～37%的患者存在心肌再灌注障礙，甚至發生無復流現象［1］，其根本原因是心肌微循環的損傷［2］。近年來有關防治心肌微循環損傷的研究不斷深入，相關研究表明尼可地爾具有保護缺血心肌的作用，可增加心肌灌注水平，改善臨床預后［3-4］，但其用藥時機及用藥方案尚有待進一步研究。本研究旨在對接受PPCI治療的急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者采取冠脈聯合外周靜脈連續給予尼可地爾進行治療，評價其對STEMI患者術后心肌微循環及短期預后的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為單中心、前瞻性、隨機、單盲、對照研究。入選2016年3月—8月于天津市第三中心醫院心臟中心接受PPCI治療的STEMI患者100例。為保證試驗數據的可比性，選擇同一介入組醫生所治療的患者，年齡35～85歲。STEMI診斷標準依據2015年中華醫學會心血管分會修訂頒布的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［5］。患者均為首次發病且發病后均接受急診冠脈造影，造影顯示罪犯血管TIMI血流為0～1級。排除標準：既往冠脈支架植入術后、有尼可地爾使用禁忌證（詳見說明書）、收縮壓≤90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒張壓≤60 mmHg、肝功能不全［血清丙氨酸轉氨酶（ALT）或總膽紅素＞3倍正常參考值上限］、腎功能不全［血清肌酐（Cr）＞1.5倍正常參考值上限］、正在接受尼可地爾治療、曾行冠狀動脈搭橋手術、陳舊性心肌梗死、心源性休克的患者。本研究通過我院倫理委員會批準，患者及家屬均知情同意。

1.2 分組 采用隨機數字表法將患者分為尼可地爾組（50例）和對照組（50例）。入組患者在實施PPCI過程中，在導絲通過罪犯血管病變處后，若血流仍為TIMI 0～1級或可見明顯血栓影像，先行血栓抽吸術，之后尼可地爾組給予冠脈內注射尼可地爾（北京四環科寶制藥有限公司，國藥準字H20120069，規格12 mg）4 mg（8 mL），并以4 mg/h經外周靜脈持續泵入24 h；對照組冠脈內注射生理鹽水8 mL，此后以4 mL/h經外周靜脈持續泵入生理鹽水24 h。實施PPCI過程中，若導絲通過罪犯血管病變處后血流達TIMI 2～3級，則無需血栓抽吸，2組患者直接分別給予上述治療。之后2組均按照常規方法行經皮冠脈球囊擴張術，必要時植入支架。2組患者圍手術期均給予急性心肌梗死的常規藥物治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 基本資料 包括一般資料（性別、年齡），冠心病危險因素及合并疾病（高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙飲酒史、冠心病家族史、房顫、卒中），發病及罪犯血管病變特點（癥狀出現至血運重建時間、罪犯血管部位、病變部位計數、罪犯血管開通前TIMI血流分級、是否行血栓抽吸，是否植入支架）。

1.3.2 安全性指標 于術前及術后24 h測量患者心率、無創上肢動脈血壓，于術前及術后48 h測定Cr、ALT，進行組內對比，觀察2組患者PPCI術前、術后心率、血壓及肝腎功能的變化。

1.3.3 療效指標 主要觀察指標為PPCI術后即刻冠脈血流及心肌血流灌注情況，包括：（1）TIMI 3級血流的患者比例。（2）校正TIMI幀計數（corrected TIMI frame count，CTFC）。（3）再灌注心律失常。PPCI術后24 h內出現室速/室顫/房室傳導阻滯。（4）ST段回落。于血運重建前、PPCI術后即刻及術后90、120 min分別記錄12導聯心電圖，與術前心電圖比較，血運重建后2 h內心電圖ST段回落＞70%認定為ST段回落，反之為未回落。（5）肌酸激酶同工酶（CK-MB）達峰時間。分別測定癥狀出現后12、14、16 h心肌損傷標志物CK-MB，CKMB最高值所在時刻為心肌酶達峰時間。（6）CK-MB峰值。次要觀察指標：（1）住院期間主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE），包括①胸痛，PPCI術后24 h內出現＞30 min持續性胸痛癥狀；②惡性心律失常，PPCI術后24 h后出現室速或室顫；③靶血管再次血運重建；④心功能惡化；⑤死亡。（2）左心室射血分數（LVEF）。PPCI術后1周內測定LVEF。

1.4 統計學方法 所有數據均采用SPSS 19.0統計軟件進行處理。正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，2組間均數比較采用獨立樣本t檢驗；同一組內患者治療前后比較采用配對樣本t檢驗；計數資料以例（%）表示，組間率的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基本資料 100例入選患者年齡（68.5±10.3）歲，男65例，女35例；發病特點中，癥狀出現至血運重建時間（6.62±2.42）h。2組患者基線資料、冠心病危險因素、合并疾病及發病特點等方面差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 2組患者圍手術期肝腎功能、心率、血壓變化比較 2組患者術后24 h血壓、心率，術后48 h肝腎功能與術前比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 2組患者PPCI術后相關指標的比較 與對照組相比，PPCI術后尼可地爾組TIMI 3級血流患者比例增加，慢血流/無復流的發生率降低，CTFC降低，CK-MB達峰時間提前至14 h內及ST段回落比例增加，再灌注心律失常發生比例降低，住院期間MACE比例降低，CK-MB峰值降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。2組患者住院期間LVEF差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

3 討論

通過PPCI及時實現心肌再灌注，是降低急性心肌梗死（AMI）病死率的有效治療策略。但臨床工作中發現，開通AMI患者罪犯血管，恢復正常血流，一部分患者仍反復出現胸痛癥狀，ST段沒有回落，甚至出現惡性心律失常、心衰等嚴重的臨床表現，這與再灌注損傷引起冠脈微血管功能障礙有著密切關系［6］，這一現象降低了PPCI獲益。過去的十幾年中，開展了大量包括糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑、硝酸酯類、鈣離子拮抗劑等藥物的臨床試驗以解決上述問題，但這些藥物的有效性尚未定論。

3.1 尼可地爾的臨床應用及作用機制 近年來，有學者在PPCI圍手術期應用尼可地爾，結果顯示尼可地爾對改善STEMI患者冠脈微循環、減少無復流或者慢血流的發生［7-8］、縮小AMI患者的梗死面積、保護缺血心肌具有積極作用［9］。尼可地爾的這一優勢與其獨特的化學結構及藥理學作用有關，其化學結構中包含了N2（2-羥乙基）煙酰胺和有機硝酸酯兩個重要部分。該藥一方面具有硝酸酯類的擴血管作用，對冠狀動脈及外周靜脈具有擴張作用［10］，同時可以抑制血管內皮細胞內的氧化應激反應［11］，減少血管平滑肌細胞增生、改善血管內皮功能［12］。另一個重要的藥理學作用在于其屬于一種K+-ATP通道開放劑，具有ATP敏感K+通道的開放作用［13］；STEMI患者通過PPCI開通罪犯血管，實施血運重建，同時會引起心肌再灌注損傷，該現象被認為與缺血時細胞內Ca2+增加，特別是線粒體Ca2+超載導致細胞凋亡有關［14］。心肌再灌注損傷進一步引起冠脈微血管功能障礙，導致一系列不良事件；尼可地爾特異性作用于冠脈微小血管，使血管平滑肌和線粒體的K+-ATP通道開放，實現K+-Ca2+交換，抑制Ca2+的流入，改善Ca2+超載狀態，特異性地發揮擴張微小冠脈的作用，改善微循環，減輕再灌注損傷［15］，由此減少不良事件的發生。

Tab.1 Comparison of clinical characteristics between two groups表1 2組患者臨床基本資料比較 （n=50）

Tab.2 Comparison of changes of hepatorenal function,heart rate and blood pressure during the perioperative period in each group表2 2組患者圍術期肝腎功能、心率、血壓變化比較 （n=50，±s）

Tab.2 Comparison of changes of hepatorenal function,heart rate and blood pressure during the perioperative period in each group表2 2組患者圍術期肝腎功能、心率、血壓變化比較 （n=50，±s）

均P＞0.05

組別對照組尼可地爾組收縮壓（mmHg）術前135±25 135±18術后24 h 128±17 128±24 t t t t t 1.978 1.572舒張壓（mmHg）術前71±11 73±10術后24 h 69±9 68±12 1.191 1.918心率（次/min）術前77±11 78±14術后24 h 73±10 72±9 1.592 1.754 Cr（μmol/L）術前82±18 82±19術后48 h 78±17 79±19 0.790 0.895 ALT（U/L）術前46±14 46±22術后48 h 48±19 49±21 1.953 0.631

Tab.3 Comparison of related indexes after PCI between two groups表3 2組患者PCI術后相關指標的比較 （n=50）

然而，尼可地爾用于STEMI患者PPCI的給藥時機、給藥方式及用藥時程尚無定論。薈萃分析表明，尼可地爾對AMI的再灌注治療效果與不同的給藥途徑及用藥持續時間的關系尚未明確［16］。多數臨床研究采用于開通罪犯血管即刻單次冠脈內給藥方法，部分結果顯示能夠提高臨床療效，同時也有部分研究并未得到相應的臨床獲益。單次冠脈內給藥作用時間短，心肌微循環的改善并不能短時間內得以完成，此種給藥方式臨床獲益是否受限有待進一步探討。本研究在冠脈單次用藥基礎上同時聯合外周靜脈給藥，單位時間內用藥劑量在安全范圍內，延長了藥物作用時間。

3.2 尼可地爾對心肌微循環的作用 本研究表明，PPCI術后尼可地爾組TIMI 3級血流患者比例增加，慢血流/無復流比例明顯減少，說明尼可地爾對于STEMI患者實現梗死血管的血運重建具有重要幫助。血管開通后，本研究進一步進行了心肌微循環指標的檢測。目前，CTFC是衡量心肌微循環的常用影像學標準，CK-MB達峰時間、ST段回落、再灌注心律失常、CK-MB峰值是反映心肌微循環的臨床指標。本研究結果顯示尼可地爾組CTFC低于對照組，CK-MB達峰時間提前至14 h內，ST段回落的比例增加，再灌注心律失常發生比例及CK-MB峰值降低，提示尼可地爾可以改善心肌水平血流灌注，限制梗死范圍，減少再灌注心肌損傷引起的微循環障礙。

3.3 尼可地爾對STEMI患者預后的改善 在患者的預后評價中，尼可地爾組的MACE比例顯著低于對照組，提示尼可地爾有助于改善STEMI患者短期預后；2組LVEF未出現差異的可能原因為樣本量偏小及隨訪時間短，未來可進一步增加樣本量、延長隨訪時間以進一步觀察尼可地爾對STEMI患者遠期預后的影響。

3.4 尼可地爾的用藥安全性 在用藥安全性評價中，2組患者組內比較圍手術期心率、血壓及肝腎功能變化，均未見顯著差異，提示尼可地爾在臨床應用中具有較好的安全性。

綜上，本研究結果提示冠脈聯合外周靜脈給予尼可地爾，對STEMI患者實現梗死血管的血運重建具有重要作用，可改善微循環，增加心肌水平血流灌注，減少再灌注心肌損傷，真正意義上實現血運重建，從而改善短期預后，同時在臨床應用中具有較好的安全性，為尼可地爾給藥時機及用藥方案提供了可借鑒依據。然而本研究樣本量偏小，為單中心研究，觀察期短，遠期療效及預后還需進一步研究。