兒童特發性高嗜酸粒細胞增多綜合征一例及文獻復習

王晶瑤，趙煜

特發性高嗜酸粒細胞增多綜合征（idiopathic hypereosinophilic syndrome，IHES）是一組病因不明，以骨髓、外周血和組織中嗜酸性粒細胞增多為特點，并累及多器官的疾病，尤其以心臟、肺、皮膚和中樞神經系統受累最常見［1］。IHES好發于中年男性［2］，預后較差；兒童罕見，兒童IHES的真實發病率尚不清楚［3］，并且女童患該病更加罕見。現報告1例以消化道癥狀就診，且合并多器官受損的IHES女性患兒，并回顧相關文獻及國內的個案報道。

1 病例報告

患者 女，8歲。急性起病，主因腹脹伴腹瀉5 d，于2017年2月28日入院。現病史：患兒于入院前5 d出現腹脹，進食后為著，排氣、排便后無改善，偶伴腹痛，為全腹輕度脹痛，持續數分鐘后緩解。伴有腹瀉，為黃色稀便，3次/d，不伴有黏液膿血便。無發熱、寒戰、皮疹、抽搐、黃疸，尿量增多。患兒入院前1周曾因尿頻、尿急、尿痛于本院門診就診，診斷為“泌尿系統感染”，口服頭孢類抗生素3 d后好轉。否認食物及藥物過敏史。否認家族遺傳病史。

入院查體：體溫37.7℃，脈搏100次/min，呼吸22次/min，血壓105/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），體質量38.5 kg，雙肺呼吸音低，未聞及干濕性啰音，心律齊，腹膨隆，腹圍70 cm，全腹未及壓痛，肝脾未觸及，移動性濁音（+）。入院當日門診查血常規示白細胞計數33.18×109/L，中性粒細胞0.26，淋巴細胞0.20，單核細胞0.04，嗜酸細胞0.50，嗜酸性粒細胞計數20.64×109/L，血紅蛋白134 g/L，血小板計數619×109/L。胸腹X線平片：心肺膈肌未見異常，腹部未見異常。腹部B超示：腹水（大量），腹腔局限性腸壁增厚，膀胱壁增厚。肝膽胰脾未見異常，未見腸套疊。

初步診斷：（1）腹脹原因待查。（2）嗜酸細胞增多癥。（3）上呼吸道感染。

入院后完善胸腹部CT及胸腔、腹腔、骨髓穿刺及化驗等各項檢查。腹CT：小腸腸壁增厚、腫脹，腸系膜脂肪密度增高伴多發腫大淋巴結影，腹、盆腔及胸腔大量積液，膀胱壁增厚。胸CT：左肺上葉及雙肺下葉炎性實變，雙側胸腔積液。尿常規示：尿蛋白2+，酮體4+，鏡檢紅細胞1～3個/高倍視野，白細胞3～4個/高倍視野，上皮細胞1～3個/高倍視野。多次尿培養無菌落生長。腹水常規：黃濁，蛋白3+，比重1.010，細胞總數49 714/mm3，紅細胞數28 264/mm3，白細胞數21 450/mm3，多個核細胞96.1%，單個核細胞3.9%；腹水生化：葡萄糖3.9 mmol/L，乳酸脫氫酶433 U/L，蛋白37 756 mg/L，乳酸7.04 mmol/L；腹水病理：鏡下見大量嗜酸性粒細胞及紅細胞，散在少數間皮細胞及淋巴細胞（圖1）。胸水常規：黃濁，蛋白3+，比重1.010，細胞總數29 488/mm3，紅細胞數17 892/mm3，白細胞數11 596/mm3，多個核細胞80%，單核細胞20%；胸水生化：葡萄糖3.4 mmol/L，乳酸脫氫酶425 U/L，蛋白33 667 mg/L，乳酸4.58 mmol/L；胸水病理：鏡下見大量嗜酸性粒細胞及紅細胞，散在間皮細胞及少量組織細胞和淋巴細胞（圖2）。呼吸道病原體抗體、抗核抗體、抗可溶性抗原抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗腎小球基底膜抗體、抗髓過氧化物酶抗體、抗蛋白酶3抗體、結核感染T細胞檢測均陰性，寄生蟲抗體檢查均陰性。食物過敏原IgG檢測示：咖啡輕度敏感（+），其余各項如牛肉、玉米、菠蘿、扇貝等均陰性。食物+吸入過敏原IgE檢測：總IgE＞200 IU/mL（正常參考值：＜100 IU/mL），其余各項目如戶塵螨、蟑螂、雞蛋清、牛奶、菠蘿等均陰性。肝腎功能大致正常。肺功能大致正常。13C呼氣試驗陰性。

Fig.1 Ascites pathology(HE staining,×100)圖1 腹水病理（HE染色，×100）

Fig.2 Pleural fluid pathology(HE staining,×200)圖2 胸水病理（HE染色，×200）

患者入院后出現間斷低熱，體溫最高37.8℃，予以對癥治療。于2017年3月3日開始予靜脈輸注氫化可的松150 mg［5 mg/（kg·次）］每8 h 1次，輔以對癥治療，次日回報骨穿結果：骨髓涂片示各階段嗜酸性粒細胞比例明顯增高，嗜酸中幼2%，嗜酸晚幼11%，嗜酸桿狀核20.5%，嗜酸分葉核11.5%，符合嗜酸性粒細胞增多骨髓象。第4天復查血常規示嗜酸性粒細胞計數正常，多學科會診后考慮診斷高嗜酸粒細胞增多綜合征（hypereosinophilic syndrome，HES）可能大，建議家屬查融合基因以進一步明確診斷及分型，但家屬拒絕，予以繼續應用激素治療，并于第5天行胃鏡檢查及活檢，鏡下提示淺表性胃炎（反流性），第10天胃鏡病理回報：食管少許鱗狀上皮，局部小血管淤血；胃竇慢性淺表性胃炎（中度），黏膜內可見散在嗜中性粒細胞浸潤；十二指腸球部慢性炎癥伴急性炎癥反應，特殊染色HP（-）。將氫化可的松減至150 mg每12 h1次，繼續應用8 d，后改為口服潑尼松20 mg×3次/d。患兒應用激素治療后未再發熱，腹脹、腹瀉逐漸減輕。2017年3月18日復查超聲提示胸腹腔積液減少，5 d后復查超聲提示未見胸、腹腔積液，次日出院。

出院后規律減藥，2017年6月6日停用潑尼松。院外服藥過程中每2周門診復診，復查血常規共5次，外周血鏡檢均未見嗜酸性粒細胞增多。停藥后2周，患兒因呼吸道感染復查外周血常規，提示白細胞計數24.09×109/L，嗜酸性粒細胞0.58，嗜酸性粒細胞計數1.39×109/L。于2017年6月20日再次入院，查骨髓及外周血涂片提示嗜酸性粒細胞增多（圖3），腹部B超提示腹水（少量），進一步查基因重排IGH、IGK、TCRγ陰性，融合基因AML1/ETO、BCR/ABL p190、FIP1L1/PDGFRA、BCR/ABL p210、CBFβ/mmYH11陰性。中性粒細胞堿性磷酸酶陽性率20%，陽性指數36。檢測PDFGRA基因、PDFGRB基因、8號染色體相關FGFR1基因未見異常。骨髓染色體核型分析未見克隆性異常，有核紅細胞糖原染色、鐵染色未見異常。由于明確了相關基因學檢查，故該患兒可診斷為IHES。第2次入院相關影像學檢查無明顯多臟器受累情況，僅對癥治療，住院6 d，患兒自動出院，出院時予以口服潑尼松10 mg×3次/d。出院后未再出現不適，規律門診隨診及減藥，1個月后停用潑尼松。因復查血常規白細胞17.99×109/L，嗜酸性粒細胞32%，嗜酸性粒細胞計數7.43×109/L于2017年8月9日再次入院。入院后次日應用靜脈輸注氫化可的松150 mg每8 h 1次，請血液科會診后，于2017年8月11日更換為靜脈輸注地塞米松10 mg×1次/d，應用地塞米松4 d后復查血常規示白細胞計數10.54×109/L，嗜酸性粒細胞0.018，隨即患兒出院，出院后改為口服潑尼松10 mg×3次/d，規律門診隨訪及減藥，1個月后停用。截至2018年5月1日，隨訪患兒未再發作。

Fig.3 Bone marrow(left)and peripheral blood(right)smear(Wright staining，×1 000)圖3 骨髓（左）及外周血（右）涂片（瑞氏染色，×1 000）

2 討論

Chusid等［4］于1975年首次提出了HES的診斷標準：符合高嗜酸性粒細胞增多癥（hypereosinophilia，HE），即外周血嗜酸性粒細胞＞1.5×109/L，且HE持續6個月以上；排除其他原因導致的HE；有證據表明存在HE引起的器官損害。有關HES發病分子機制的研究顯示，較早些年的HES診斷中50%以上存在FIP1L1/PDGFRA融合基因陽性［5］；該基因可表達一種高酪氨酸激酶活性的蛋白質，可以促進嗜酸性粒細胞克隆性增殖，是此類HES發病的根本原因［6］。后來進一步研究發現，PDGFRB和FGFR1等其他致癌基因亦有促嗜酸性粒細胞增殖作用［7-9］。因此，世界衛生組織（WHO）2008年修訂的關于髓系腫瘤和急性白血病的分類中，將含有該類基因的HES從HES中剔除并歸類為慢性嗜酸粒細胞白血病，將HES歸于骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neo?plasms，MPNs）范疇，并且強調了 MPNs的腫瘤性質［10］。然而，目前該分類并沒有獲得多學科的廣泛采納。2011年嗜酸性粒細胞疾病和綜合征工作會議組織了來自免疫學、變態反應、血液學和病理學等領域的專家，提出了新的共識及分類標準［11］：該共識與WHO定義最大的區別在于HES的診斷不再強調HE持續6個月，而是間隔1個月以上的兩次外周血檢查滿足HE即可；滿足外周血HE診斷標準，并且組織型HE導致的器官損傷功能障礙，除外導致器官損傷的其他疾病，可診斷HES。該共識中HES按病因可分為原發性（克隆性/腫瘤性）HES、繼發性（反應性）HES及特發性HES（IHES）。滿足了HES，并除外了過敏、感染、寄生蟲、變應性肺病及其他血液腫瘤、肥大細胞增生等導致HE的各種繼發因素后，可診斷為IHES。WHO新修訂的2016版髓系腫瘤和急性白血病的分類中，關于IHES的定義基本維持了WHO此前的分類：嗜酸性粒細胞絕對計數＞1.5×109/L持續≥6個月，且必須有組織受損，并除外以下情況：反應性嗜酸粒細胞增多癥、淋巴細胞變異型嗜酸粒細胞增多癥、慢性嗜酸粒細胞白血病-非特指型、髓系腫瘤伴嗜酸粒細胞增多；伴有PDGFRA、PDG?FRB、FGFR1重排或伴PCM1-JAK2融合基因嗜酸性粒細胞增多相關的MPNs或急性粒細胞/淋巴細胞白血病［12］。2017年中國專家共識關于HES和IHES的定義則引用了WHO 2016版的內容［13］。國內共識的出現使得HES及IHES在國內可以得到更規范化的診治。

本例患兒因消化道癥狀就診，伴外周血嗜酸性粒細胞明顯增多，需與嗜酸性粒細胞性胃腸炎和嗜酸性粒細胞白血病相鑒別，胸、腹水病理見大量嗜酸性粒細胞，胃黏膜層活檢病理未見嗜酸細胞，影像學檢查見肺與膀胱受累，提示患兒胸膜、腹膜、肺及膀胱多器官受累及，經多種檢查，除外白血病、過敏、藥物反應、自身免疫性疾病等其他引起嗜酸粒細胞增多的疾病，并且對激素治療有效，嗜酸性粒細胞下降與病情緩解有關，再入院后完善了融合基因等相關檢查，最終明確診斷為IHES。

兒童IHES發病極為罕見。截止投稿前，通過數據庫搜索，符合診斷標準的國內關于兒童HES個案報道僅12例［14-24］，而進行了PDGFRA等基因檢測可以明確診斷為 IHES 的病例僅 4 例［14，22-24］，見表 1。IHES回顧分析中提及患者的年齡包括兒童的文獻有2篇［25-26］。國內兒童HES的個案報道中，男9例，女3例，年齡2～13歲，累及肺9例，淋巴結3例，心臟4例，皮膚4例，血液系統4例，以腹部癥狀為首發表現、累及消化道者4例。與國外的回顧分析對比類似［3］，女童患者數量明顯少于男童。

HES治療目的主要是通過降低嗜酸性粒細胞數量，進而減少其組織浸潤和細胞因子釋放、減輕臟器損傷，其中，克隆性HES的治療應根據具體的基因型或血液系統腫瘤分型進行相應的藥物治療［13］，而IHES的治療藥物為首選糖皮質激素：一線治療首選潑尼松每日1 mg/kg口服，1～2周后逐漸緩慢減量，2～3 個月減量至最低維持劑量［13，27-30］。若減量過程中病情反復，至少應恢復至減量前用藥量。治療1個月后如果嗜酸粒細胞絕對計數＞1.5×109/L或最低維持劑量＞10 mg/d，則應改用二線治療［13］。Ogbogu等［30］報道經過1個月的糖皮質激素治療后，85%的HES患者會完全緩解或者部分緩解。Parrillo等［31-32］發現糖皮質激素治療HES的緩解率為70%。然而對于兒童病例，國內外文獻多為個案報道，糖皮質激素的整體治療效果報道較少［3，33］。單純潑尼松治療效果欠佳或伴有心臟、周圍神經、皮膚等靶器官損害的患者，應用羥基脲、干擾素α、長春新堿、抗白細胞介素-5單克隆抗體（美泊利單抗）、抗CD52單克隆抗體（阿侖單抗）和造血干細胞移植可以改善癥狀［34-36］。酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼不僅對FIP1L1/PDGFRA融合基因陽性的HES有較好的效果，也可以作為IHES的二線用藥。伊馬替尼推薦劑量400 mg/d，4～6周后無效需停用［13］。目前，報道PDGFRA陰性患者應用伊馬替尼的總應答率約20%～40%［1,30］。IHES的二線用藥還包括環孢素A和硫唑嘌呤、羥基脲［13］。

Tab.1 The summary of case report about children with HES in China表1 國內兒童高嗜酸粒細胞增多綜合征病例匯總

本例患兒加用激素治療4 d后，復查血常規嗜酸性粒細胞計數正常，說明該患兒對激素治療敏感。減量停藥后出現復發，再次給予激素治療后可緩解，此種情況亦可見文獻報道［37］。患兒再次發病較首次減輕，對藥物反應好，可能預后較好，但仍需長期隨訪。據文獻報道，伴有高白細胞計數（90×109/L），骨髓增生異常特征，進展性心臟受累的HES患者常常預后較差，皮質激素治療反應良好或伴IgE增高可提示較好預后［38］。具體到兒童HES，國外回顧性分析提示多數HES患兒預后較好，呈良性進展［3］。但目前國內尚缺乏關于兒童HES長期預后的報道。現在國內已經有指南可以參考，對于此類HES病例，應盡早行相關基因檢測以進一步明確HES分型，進行更好的針對性治療、監測和治療并發癥，并長期隨訪。