GDF-15表達水平與心肌梗死致心力衰竭程度的關系研究

武鑫玲,趙友民,姜 娟

(1.河南省鄭州市人民醫院心血管內科一區 450003；2.河南省鄭州市人民醫院心血管內科 450003；3.北京大學人民醫院老年醫學科 100044)

心力衰竭是各種原因導致的心臟收縮和舒張功能受損，進而引發患者心臟泵血功能下降，無法將靜脈回流血液有效地泵入體循環，使肺循環乃至全身靜脈系統內血流淤積，動脈灌注下降，最終導致心臟循環功能障礙的發生； 是老年患者的多發病和常見病，也是臨床常見的心血管系統疾病之一[1]。目前研究報道顯示，世界范圍內的心力衰竭病例已經達到2 000萬例，發病率也在以每年200萬例的速度快速增長。目前我國的流行病學調查顯示，心力衰竭患者的患病人數達到400萬例，在35～74歲成年人群中，心力衰竭的發病率高達0.9%[2]。由于心力衰竭發病具有明顯的年齡傾向性，年齡大于65歲的老年人群中心力衰竭的發病率達到6%～10%。心力衰竭主要由多種可以導致心肌受損的疾病所引發，包括心肌梗死、心肌病、心肌負荷嚴重增加及心肌炎等多種疾病。在心肌損傷修復過程中，心肌細胞死亡，心肌組織纖維化，心室結構發生重塑，心肌順應性不斷下降，最終引發心室充盈度和泵血能力下降[3]。隨著心力衰竭的不斷惡化，患者心功能逐漸下降，在嚴重影響生活質量的同時，會引發肺部感染等一系列并發癥，最終導致患者循環衰竭、休克甚至死亡。因此對患者心力衰竭的早期診斷和有效預防，是減緩心功能受損，提高生活質量，延長生存期的有效手段之一。

目前研究發現，腦利鈉肽(BNP)，心肌肌鈣蛋白T或I(cTnT或cTnI)等多種血清標志物可以作為診斷和預測心力衰竭的重要指標[4]。此外，生長分化因子-15(GDF-15)也在近年的相關研究中被證實參與心肌缺血、心肌肥大和心力衰竭等病理過程的發生，在診斷心力衰竭中被認為是最為重要的臨床標志物，不斷得到應用[5]。本研究為進一步明確血清GDF-15的診斷價值，推動GDF-15在臨床中的應用，將通過對比健康志愿者與心衰患者的血清GDF-15水平，探討其與心肌梗死致心力衰竭患者嚴重程度的相關性，現將相關研究成果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究共納入于2016年1月至2016年12月收治于鄭州市人民醫院心內科心肌梗死致心力衰竭患者50例為試驗組，并納入同期體檢的健康志愿者50例作為對照組。納入的研究對象中，男73例，女27例，年齡51～79歲。試驗組心功能分級Ⅰ級7例，Ⅱ級15例，Ⅲ級18例，Ⅳ10例。

1.2方法

1.2.1研究對象的納入與排除標準 本研究納入標準包括：(1)患者有明確急性心肌梗死病史，經超聲檢查顯示心肌結構和形態出現改變；(2)患者可出現心功能下降或血流動力學異常；(3)患者為首次發生心力衰竭，未接受過相關治療；(4)健康志愿者年齡18～80歲，無心血管相關病史或危險因素；(5)對患者及志愿者進行全面告知，并自愿加入本研究。本研究排除標準包括：(1)入院24 h內病情突然加重或死亡的患者；(2)合并有嚴重肝腎功能或神經系統疾病的患者；(3)無法配合治療的患者。本研究經鄭州市人民醫院醫學研究倫理委員會審批通過，全部研究對象簽署知情同意書。

表1 本研究納入對象的一般情況

1.2.2檢驗方法 全部納入研究對象于早晨在空腹狀態下，用抗凝管采集肘正中靜脈血5 mL，經3 000 r/min速度離心5 min，用1 mL離心管收集上清液并保存于-80℃中備用。采用酶聯免疫吸附法對研究對象血清中的GDF-15和BNP水平進行檢測。檢測試劑盒購于美國Life-tech公司，并嚴格按照操作指南進行實驗，每一樣本檢測3次，在450 nm酶標儀中檢測樣品吸光度，并通過標準品制作標準曲線，并計算得出血清GDF-15和BNP的絕對水平，以3次檢測結果均值為最終水平值。

1.3觀察指標 對患者心功能進行分級，采用1994年美國心臟病學會(AHA)制定的NYHA分級標準[6]對試驗組患者心功能進行分級。Ⅰ級：患者有明確心臟疾病，在超負荷體力活動時會出現心悸、哮喘等癥狀；Ⅱ級：體力活動輕度受限，休息后可明顯緩解；Ⅲ級：輕度體力活動就出現明顯的心悸、氣喘、胸痛等癥狀，需要休息無法進行日常活動；Ⅳ級：在休息狀態就出現心悸、胸痛等癥狀。

2 結 果

2.1一般情況 本研究納入研究對象100例，試驗組50例為心肌梗死致心力衰竭，對照組50例為同期體檢的健康志愿者。試驗組平均年齡(59.29±8.65)歲，對照組平均年齡(56.86±9.24)歲，組間年齡差異無統計學意義(t=1.362，P>0.05)；試驗組總膽固醇為(4.68±1.12)mmol/L，對照組為(4.38±0.94)mmol/L，組間差異無統計學意義(t=1.438，P>0.05)；試驗組血清GDF-15水平為(1 620.36±630.26)pg/mL，對照組血清GDF-15水平為(717.69±273.13)pg/mL，組間差異具有統計學意義(t=9.292，P<0.05)，見表1。

2.2GDF-15和BNP水平 試驗組50例患者按照心功能分級進行分組，Ⅰ級7例，血清GDF-15水平為(958.67±216.96)pg/mL，血清BNP水平為(194.30±88.30) pg/mL；Ⅱ級15例，血清GDF-15水平為(1 213.86±395.44) pg/mL，血清BNP水平為(330.44±156.55) pg/mL；Ⅲ級患者18例，血清GDF-15水平為(1 717.84±299.44) pg/mL，血清BNP水平為(719.62±329.71)pg/mL；Ⅳ級患者10例，血清GDF-15水平為(2 384.15±434.44)pg/mL，血清BNP水平為(3 306.48±603.13)pg/mL。心功能Ⅰ級和Ⅱ級組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，其他組間兩兩比較差異均有統計學意義(P<0.05)。隨心功能分級的升高，GDF-15和BNP水平也逐步升高，差異有統計學意義(F=37.075、183.271，P<0.01)。

2.3相關性分析 心肌梗死致心力衰竭血清GDF-15與BNP水平呈正相關(r=0.502，P=0.001)，血清GDF-15與心功能分級呈正相關(r=0.839，P=0.001)。

3 討 論

急性心肌梗死是指冠狀動脈等心肌主要供血血管出現急性、持續性的缺血缺氧，進而引發心肌細胞壞死[6]。臨床癥狀多為突發的強烈且持續時間較長的胸骨后疼痛，經休息或服用硝酸酯類藥物后，疼痛癥無法得到有效緩解。患者還可伴有明確的血清心肌水平升高、心電圖ST-T段抬高、心律失常，嚴重的患者甚至可以出現昏迷、休克甚至死亡[7]。急性心肌梗死在全球范圍內屬于危險性較高，發病人數眾多的疾病之一，在中國每年新發病人數高達50萬，且呈現逐年上升的趨勢。該疾病起病急、病情嚴重，對人群的身體健康產生嚴重的危害[8]。全球范圍內的調查數據顯示，由疾病導致的非正常死亡中，心肌梗死占比高達12.5%，高居首位。同時隨著社會經濟發展，人群飲食習慣改變和老齡化等問題，冠心病發病率逐年升高，也因此導致急性心肌梗死發病率不斷升高；此外，心肌梗死相關并發癥，如心源性休克、心力衰竭、心臟破裂等也會在心肌缺血改善后出現，對患者的家庭和社會資源產生較大的壓力。因此，有效預防急性心肌梗死發生，積極治療并發癥對保護患者生命健康具有非常重要的意義。

急性心肌梗死的患者，多合并有冠狀動脈粥樣硬化，在某些誘導因素下，斑塊會出現破裂并形成血栓阻塞血管腔，導致心肌細胞缺血壞死，并形成疤痕纖維化組織[9]。疤痕組織不具有心肌細胞正常的收縮功能，因此絕大多數急性冠脈綜合征的患者會出現心力衰竭的癥狀，心力衰竭可以出現在發病早期，也可以在血管栓塞得到有效緩解后出現[10]。目前研究發現，GDF-15具有多種生物活性，作為重要的心肌保護因子可以有效預測心肌梗死致心力衰竭的發生。GDF-15是生長分化因子家族中的一員，是由308個氨基酸組成的前體蛋白，在經過蛋白酶處理后，產生由112個氨基酸組成的產物，通過細胞SMAD依賴性信號通道發揮抑制心肌損傷的作用[11]。在健康人體內，GDF-15僅在胎盤、中樞神經系統和前列腺中出現少量表達，但當心肌、腎臟等組織發生缺血缺氧損傷，或在乳腺及結腸惡性腫瘤情況下，GDF-15會顯著升高[12]。在本研究中，筆者發現，心肌梗死心功能不全患者的血清GDF-15水平為(1 620.36±630.26)pg/mL，而對照組血清GDF-15水平為(717.69±273.13) pg/mL，組間差異有統計學意義。患者血清GDF-15水平還與心功能分級有顯著呈正相關，說明GDF-15與心力衰竭有較明確的相關性。

在本研究中，筆者還對心力衰竭的經典生物標志BNP進行了檢測，發現血清GDF-15與BNP水平有明顯的正相關性，因BNP在心室重構和心力衰竭方面的預測作用較為明確。本研究結果也提示，GDF-15可以作為預測心力衰竭的生物標志物之一。對于GDF-15抑制心肌損傷機制的相關研究顯示，GDF-15水平上升可以有效激活Cdc42基因，并抑制Rap1，有效降低整合素分泌和細胞因子介導的中性粒細胞趨化作用，減少心肌梗死部位炎癥細胞的聚集，減弱炎癥損傷[13]。另一方面，GDF-15可以受奧美沙坦調控上升，降低心肌細胞中由血管緊張素Ⅱ和缺血缺氧損傷導致的p53表達升高，抑制心肌細胞凋亡的發生[14]。

綜上所述，心肌梗死致心力衰竭患者血清中GDF-15表達水平明顯升高，與心功能分級有明確的相關性。同時，GDF-15與心力衰竭標志物BNP也呈正相關性，本研究為GDF-15的臨床應用提供了一定的依據。