癲癇患者耐藥的影響因素

陳海燕，黃建敏，李雪斌，蒙蘭青，唐雄林

(右江民族醫學院附屬醫院，廣西百色 533000)

癲癇是一種由多病因導致的腦部神經元高度同步化異常放電的慢性疾病，是神經系統常見病，更是中國目前的重大疾病之一。據統計，我國約有600萬活動性癲癇患者，每年新發癲癇患者40萬[1]。目前，癲癇的治療仍以抗癲癇藥物(AEDs)為主，約有70%的患者經正規AEDs治療后癲癇發作得到有效控制，但仍有30%的患者對各種AEDs治療無效，成為耐藥性癲癇(DRE)。DRE反復發作，對藥物療效差，在一定程度上對患者造成了智能、神經功能等軀體的損害，同時使患者極易出現抑郁、焦慮、甚至自殺等嚴重心理問題[2]，給患者、家庭、社會帶來了嚴重的危害。因此，探索DRE的影響因素具有重要意義。目前國內外對DRE的危險因素已經做了大量研究，一些因素如病程、發作頻率、腦電圖異常等均被報道可能是DRE的危險因素。但由于診斷標準不一，DRE的相關影響因素的研究仍存在較大的爭議。本研究對175例癲癇患者的臨床資料進行回顧性分析，并分析其耐藥的影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年5月～2017年1月右江民族醫學院附屬醫院收治的癲癇患者175例。納入標準：①所有入組患者癲癇診斷符合1989年國際抗癲癇聯盟(ILAE)提出的癲癇及癲癇綜合征的診斷標準；②能夠提供詳細的病史及影像學資料；③同意電話或門診隨訪至少3個月1次，隨訪時間≥1 a。排除標準：①眩暈、低血糖、暈厥等發作性疾病；②有進行性中樞神經系統疾病或占位性病變；③有嚴重心、肝、腎疾病患者及不規律服藥、生活不規律的患者；④妊娠及哺乳期婦女；⑤精神病或智力障礙患者。根據2010年國際抗癲癇聯盟標準[3]將所有患者分為DRE患者102例(耐藥組)和AEDs控制良好患者73例(良好組)，根據頭顱CT或MRI結果從耐藥組和良好組篩選出顱內無病灶的DRE患者、AEDs控制良好的患者各40例(分別計為無病灶耐藥組、無病灶良好組)。本研究經醫院倫理委員會批準，并獲得各研究對象的知情同意。

1.2 研究方法 收集患者的性別、年齡、起病年齡、病程、發作頻率、發作類型、病因分類、腦電圖表現、頭顱影像學異常(與癲癇發作相關、明確的頭部CT或MRI影像學異常)、HAMD量表評分(采用17項HAMD抑郁量表作為評定工具，由神經內科受過專業培訓的醫師2名測評，評定受試者入組前的心理狀態、是否有腦炎病史、是否有顳葉異常放電及初次用藥后療效(指患者正規使用AEDs治療至少3個月后，將發作次數減少100%評定為初次用藥后療效顯效，發作次數減少75%以上評定為有效，50%及以下評定為初次用藥后療效差)。

2 結果

耐藥組病程(8.58±6.91)a，發作頻率<4次/月45例(44.1%)、≥4次/月57例(55.9%)，發作類型為全面性發作36例(35.3%)、部分性發作40例(39.2%)、多種發作類型26例(25.5%)，病因分類為特發性4例(3.9%)、隱源性27例(26.5%)、癥狀性71例(69.6%)，腦電圖正常9例(8.8%)、全面性癇樣放電15例(14.7%)、局灶性癇樣放電48例(47.1%)、多灶性癇樣放電30例(29.4%)，頭顱影像學異常62例(60.8%)，HAMD量表評分<7分(正常)47例(46.1%)、≥7～<17分(輕度抑郁)22例(21.6%)、≥17～<24分(中度抑郁)21例(20.6%)、≥24分(重度抑郁)12例(11.8%)，腦炎病史28例(27.5%)，初次用藥后療效發作減少100%者9例(8.8%)、發作減少75%者16例(15.4%)、發作減少50%及以下者77例(75.5%)；良好組病程(5.62±4.81)a，發作頻率<4次/月61例(83.6%)、≥4次/月12例(16.4%)，發作類型為全面性發作47例(64.4%)、部分性發作19例(26.0%)、多種發作類型7例(9.6%)，病因分類為特發性8例(11.0%)、隱源性31例(42.5%)、癥狀性34例(46.6%)，腦電圖正常27例(37.0%)、全面性癇樣放電18例(24.7%)、局灶性癇樣放電25例(34.2%)、多灶性癇樣放電3例(4.1%)，頭顱影像學異常33例(45.2%)，HAMD量表評分<7分(正常)60例(82.2%)、≥7～<17分(輕度抑郁)9例(12.3%)、≥17～<24分(中度抑郁)3例(4.1%)、≥24分(重度抑郁)1例(1.4%)，腦炎病史7例(9.6%)，初次用藥后療效發作減少100%者45例(61.6%)、發作減少75%者24例(32.9%)、發作減少50%及以下者4例(5.5%)；兩組比較，P均<0.05。耐藥組男62例，女40例，年齡(40.21±17.13)歲，起病年齡(31.55±18.90)歲，顳葉起源30例(29.4%)；良好組男47例，女26例，年齡(38.47±16.84)歲，起病年齡(32.90±17.64)歲，顳葉起源13例(17.8%)；兩組比較，P均>0.05。

以是否耐藥為因變量，將單因素分析有統計學意義的以下因素：病程、發作頻率、發作類型、腦電圖改變、頭顱影像學異常、抑郁評定、腦炎病史、初次用藥后療效為自變量進行Logistic 回歸分析。結果顯示病程是DRE的獨立危險因素，即病程每增加1a，癲癇患者耐藥風險就增加1.152倍；發作頻率≥4次/月是DRE的獨立危險因素，即發作頻率≥4次/月的癲癇患者耐藥風險是發作頻率<4次/月患者的38.459倍；初次用藥后療效是DRE的獨立危險因素，即初次用藥后療效每下降1個等級，癲癇患者產生耐藥風險就增加22.88倍，詳見表1。

表1 DRE患者耐藥的多因素Logistic回歸分析結果

無病灶耐藥組病程(10.15±7.99)a，發作頻率<4次/月13例(32.5%)、≥4次/月27例(67.5%)，腦電圖正常4例(10.0%)、全面性癇樣放電4例(10.0%)、局灶性癇樣放電20例(50.0%)、多灶性癇樣放電12例(30.0%)，HAMD量表評分<7分(正常)18例(45.0%)、≥7～<17分(輕度抑郁)9例(31.0%)、≥17～<24分(中度抑郁)8例(20.0%)、≥24分(重度抑郁)5例(12.5%)，初次用藥后療效發作減少100%者4例(10%)、發作減少75%者15例(37.5%)、發作減少50%及以下者21例(52.5%)；無病灶良好組病程(5.30±3.52)a，發作頻率<4次/月36例(90.0%)、≥4次/月4例(10.0%)，腦電圖正常14例(35.0%)、全面性癇樣放電10例(25.0%)、局灶性癇樣放電15例(37.5%)、多灶性癇樣放電1例(2.5%)，HAMD量表評分<7分(正常)33例(82.5%)、≥7～<17分(輕度抑郁)4例(10.0%)、≥17～<24分(中度抑郁)3例(7.5%)、≥24分(重度抑郁)0例，初次用藥后療效發作減少100%者20例(50%)、發作減少75%者17例(42.5%)、發作減少50%及以下者3例(7.5%)；兩組比較，P均<0.05。無病灶耐藥組男21例、女19例，年齡(31.55±16.32)歲，起病年齡(21.96±18.61)歲，發作類型為全面性發作14例(35.0%)、部分性發作17例(42.5%)、多種發作類型9例(22.5%)，病因分類為特發性4例(10.0%)、隱源性27例(67.5%)、癥狀性9例(22.5%)，腦炎病史9例(22.5%)，顳葉起源10例(25.0%)；無病灶良好組男19例、女21例，年齡(29.70±15.14)歲，起病年齡(24.48±15.39)歲，發作類型為全面性發作22例(55.0%)、部分性發作13例(32.5%)、多種發作類型5例(12.5%)，病因分類為特發性8例(20.0%)、隱源性29例(72.5%)、癥狀性3例(7.5%)，腦炎病史3例(7.5%)，顳葉起源4例(10.0%)；兩組比較，P均>0.05。

以是否耐藥為因變量，將單因素分析有統計學意義的以下因素：病程、發作頻率、腦電圖改變、抑郁評定、初次用藥后療效為自變量進行Logistic回歸分析。結果顯示發作頻率≥4次/月是無病灶DRE的獨立危險因素，即發作頻率≥4次/月的癲癇患者耐藥風險是發作頻率<4次/月患者的17.176倍，詳見表2。

表2 無病灶DRE患者耐藥的多因素Logistic回歸分析結果

3 討論

DRE發病隱匿，缺乏特異性的臨床癥狀和體征，無法預測發生發展，且AEDs治療療效差，容易反復發作，甚至出現癲癇持續狀態，致殘率和致死率高，嚴重影響患者生活質量。近年有關DRE預測因素的研究甚多，但是沒有統一的結果，導致癲癇的耐藥性無法預測，為此進一步深入研究DRE的臨床特點及其耐藥的影響因素，對早期規范化治療和預防耐藥性發生具有重要的臨床意義。

本研究對DRE患者和AEDs控制良好癲癇患者的臨床資料統計分析，發現兩組患者在臨床特征上存在差異性，顯示DRE具有以下的臨床特點：①病程長、發作頻繁、部分性發作為主。②癥狀性癲癇多。研究[4]表明許多DRE是有病因可尋的，由癥狀性癲癇演變而成。③腦電圖、頭顱影像學異常多見。④抑郁多且重。研究[2]顯示，50%～60%癲癇患者會產生抑郁、焦慮等各種心理問題，自殺率是一般人群的5倍。⑤有腦炎病史。研究[5,6]提出，約5%的癲癇患者曾患有腦炎病史，并在腦炎后癲癇患者中DRE的發生率高達50%。⑥初次用藥后療效差。

影響癲癇患者發展為DRE的因素目前研究結果各不相同，不同報道認為性別、發病年齡早、癥狀性病因、病程中發作類型改變、治療前及治療早期腦電圖有癲癇樣波異常等都可能是DRE的預測因素[7～10]。本研究Logistic回歸分析顯示，病程、發作頻率≥4次/月和初次用藥后療效差是DRE的獨立危險因素。國外研究[11,12]報道，病程長是癲癇耐藥的危險因素。胡春霞等[13]發現，病程是DRE的獨立危險因素。本研究顯示，病程每增加1 a，癲癇患者耐藥風險就增加1.152倍；這提示患病時間越長，可能疾病越難控制，成為DRE的風險越高，盡早診治可能對改善DRE預后起積極作用。在一項關于兒童DRE危險因素的前瞻性研究[14]中指出，癲癇發作次數與耐藥性呈正相關。多項對DRE危險因素的研究[15～17]發現，發作頻率高是DRE的獨立預測因素。張忠文等[18]認為，初次治療前發作次數≥10次的癲癇患者容易發展為DRE。研究[19]發現，發作頻率>1次/月是DRE的危險因素，更是癲癇患者并發抑郁的一項顯著預測因子。本研究顯示，發作頻率≥4次/月是DRE的獨立危險因素，即發作頻率≥4次/月的癲癇患者耐藥風險是發作頻率<4次/月患者的38.459倍。頻繁活動的癲癇發作類似點燃效應，點燃鄰近組織成為新的癲癇源，導致神經元細胞功能及結構進一步損害。因此，有效控制癲癇發作是預防耐藥的重要環節。Mohanraj等[20]發現，對第1種AEDs治療效果不佳的癲癇患者在更換第2種或者第3種AEDs時有效率分別為10.7%、2.7%，這部分患者發展為DRE的風險很高。Tripathi等[21]認為，對第一種AEDs無反應是癲癇耐藥的危險因素。Fray等[22]于2015年一項兒童DRE的預測因素顯示，初次用藥后療效差與DRE密切相關，是DRE的早期預測因子。最近研究[23]表明，初次用藥良好對DRE是保護性因素。本研究顯示，初次用藥后療效與癲癇耐藥呈正相關，初次用藥后療效每下降1個等級，癲癇患者產生耐藥風險就增加22.88倍。推測耐藥的原因可能有：①部分患者存在先天性耐藥機制，如多藥耐藥基因的表達[24]、離子通道改變[25]、神經網絡重組[26]等；②不規范治療造成醫源性DRE。癲癇治療始終以AEDs控制發作為目的，臨床治療中應重視以個體規范化治療為準則，正確合理選擇有效AEDs。

為了更客觀地對DRE影響因素做出預測，本研究以頭顱CT或MRI是否發現顱內病灶為限定條件，進一步分析了無病灶DRE的危險因素。Logistic回歸分析結果表明，發作頻率≥4次/月是無病灶DRE患者的一個獨立危險因素。即對顱內無病灶的DRE患者而言，發作頻率≥4次/月的癲癇患者耐藥風險是發作頻率<4次/月患者的17.176倍。對于此類患者臨床工作中制定診療方案更應引起重視，通過癲癇患者的發作頻率來盡早預測DRE，并進行早期干預來改善這類患者的預后。

總之，DRE在臨床上具有一定特異性，甚至某些特異性對其耐藥性具有預警價值，臨床上見到病程長、發作頻率高和初次用藥后療效差的癲癇患者應該密切觀察病情，早期規范抗癲癇治療，減少耐藥性發生。