基因測序可早期預警和診斷人類疾病

◎ 哈佛大學醫學院遺傳學教授 理查德.馬斯

干細胞和我們疾病有很多的關系，有很好的治療作用。單一基因的紊亂，會帶來很多的疾病。我跟大家分享我們如何處理這種基因的紊亂。設想一下，如果我們都有這種基因的測序，就可以實現更好的健康。

在波斯頓兒童醫院我們找到了一些好的案例進行分享，包括像斯坦福、費勒貝克這些都是非常好的醫院，假設說有一些患者有臉部的畸形，都可以來這里進行診斷和治療。這是美國比較著名的醫院分布，可以有這樣的通道找到這些獨特的基因。事實上我們需要找到這些不同的案例，哪些基因導致了哪些疾病。另外還要考慮到在老鼠身上的這些基因研究對于人的借鑒意義。

每一個案例里面，我們都會有超過十幾個不同的變體去進行研究。這種情況下，大部分臨床醫師他們也不明白單一基因能夠導致哪些患者遭受疾病，甚至是在家族里面是不是只有某些基因會導致只有一個家人會患這種疾病。看到父母以及這些孩子之間的關系，通常讓父母和孩子都患病的基因數量是比較少的，因為要考慮一般家庭里面有的是有一個孩子，有的是有兩個孩子，所以很多的醫生認為這些問題并不是基因紊亂的問題。像遺傳的因素，我們需要找到最普遍的變體，編碼以及基因的解讀簡單進行總結。我們總共找到了286個不同的案例進行分析，事實上我們想要研究的案例數量是超過這樣一個總體的數目，但是我們在取樣的時候找到一些具體的案例，而且利用了人工智能來搜集不同的基因數據。跟大家分享一下找到的一些案例，讓大家更好地思考不同的疾病類型和特征，哪些基因導致哪些疾病，包括這些疾病的原因，像STXBP-3這里所謂的VEOIBD相關的基因段。通過研究發現，基因序列都是和這些具體的疾病相關，并可以從中發現一種新的疾病的路徑是感染性的腸胃疾病，胃腸炎。

免疫功能退化，包括像患的VEOIBD胃腸炎，我們在思考它的疾病類型可能原因是基因，有可能是免疫疾病。其中基因XTXBP-3是否出現了框架的轉換，這是我們在進行測算的非常重要的聚焦點。我們用了眾包的形式，看看其他相關的基因是否變異，看看相關的臨床表現是否出現聽力損傷或者一些流血，或者疾病早期呈現出來的時候一些嚴重的復寫情況。如果說在家人身上也看到了這種類似的癥狀，尤其是腹瀉的情況就是很合適的受試者。在聯邦數據庫中尋找，我們希望可以找到一些類似的案例，這樣的努力也得到了回報。對于家人來說，因為這里一共有四個家庭，這四個家庭他們來自于不同的地方，包括有賴斯與多倫多，也有來自于其他地區的。事實上我們發現家庭一、家庭二、家庭四在研究的過程中出現了一些類似之處，與此同時他們也會有自己各自的變異情況，包括我們會發現在整個蛋白方面會有相似之處。我們在實驗當中做了測試，在研究當中這是我們關注的點，對于家庭三號來說，因為我們看了STXBP-1以及STXBP-3這個父母是有一定蛋白質基因的表達，這其實也在它的下一代基因當中有類似的情況。但是這樣的表達并不穩定，我們需要思考到底在家庭一、家庭二和家庭四當中，跟家庭三的巨大差異表現在哪兒？這是一個非常有意思的事情了。可以告訴大家STXBP-3到底是什么。STXBP是與突出融合的蛋白而結合的蛋白，而這兩類蛋白會相互作用，這也是為什么家庭三與STXBP-3發生反應，突出融合會顯示出來。在18-1等于是STXBP-1，18-3等于STXBP-3，這也是從我們的Sudhof文件當中截取的。這是主要顯示了突出融合的囊狀融合，包括STXBP-3和STXBP相互的作用，這個過程中就會有一個細胞膜融合或者是穿透。這里主要想說明：在免疫以及疾病當中是有這個基因方面的表現。序列的分析，我們更加仔細地進行比較，每一個表展示的就是我們的基因，基因有自己的序列，比如說IB-27A還有PIF1以及在我們的這個細胞膜當中有自己的靶向。STXBP-3的變異其實引起VEOIBD，也就是我們所說的消化道以及腸道方面的疾病。這些疾病與其他的病種進行共同的作用，即使不是一個傳統的基因的作用，也會出現進一步的影響。

基因可以引起人的關節攣縮情況，這跟神經元的變異息息相關。這是Piezo2b的變異體，主要是細胞膜已經有了缺陷，是生理學啟膜的缺陷。在這個表形中，EM的細胞當中有小范圍的Sr，在細胞不同的間隔當中我們可以看到有具體的現象表現，這是非常有意思的跡象，但是并沒有得到完全的證實。另外，對于沉積細胞如果出現了萎縮同時也會出現有色分裂的現象，從GE到AM有這樣的現象，我們可以看一下這個基本的變化是什么。這一基因表達，我們不用了解整個過程當中的每一個細胞的步驟變化，可以通過這個圖象了解到細胞胞質分裂產生的效果，尤其是在這個過程中會影響到細胞膜的具體功能以及密度和級質。

我們可以看到細胞質分裂的缺點有哪些，它不能夠按照具體的時間發生，不能夠影響這個細胞之間形態細胞連接和細胞橋的話，就形成一種和后面一種混合在一起的消除現象。這里可以看到稀薄開始分裂，這是它的表達區，有標記物。最后，它的衰減以及最后的消失。關于這些消除的細胞，我們把它的部分進行減少，在下一頁在CF之處分享它的異常之處。α-Tubulin在這里有一定的限制，在這里沒有發生突變，因為它有一定的整合，在這個地方它的這種突變也是沒有那么強。這兩個區域是白色標記出來的，在這個過程有一系列的異常地方。有一個短片，這里有兩個點，在身體每一邊有一個細胞形成的類似于橋梁的管道，我們是利用了GAP來進行研究，一般來說是看不到這樣的點。在根據時間的效果來看到這些點的效果，這是逐漸衰減的過程。通過GAP的變化把這些點進行標記，這是發生它的界質分裂的變化，包括細胞的胞質分離，很難抓住這樣一個微妙的變化過程。這是所有GAP的標記物，在這里有三個不同的細胞現象，它們都是有了細胞的表達。與此同時我們可以看到它和鈣GAP之間的關系，它可以影響到其他幾個下游物質的生成這個過程中有一定的反饋，并且從最后回到開始的源頭，這是整個細胞的循環。為什么選擇這樣一個案例，因為它能夠顯示出從人的角度來看，如何可以把這些基因測序進行應用，把新的生物科學進行使用。

利用這種基因測序優化技術可以實現基因醫學的新的分析方法，根據生物技術的發展我們可以利用細胞學以及不同的模型更好地分析這些變體的功能，而且可以幫助我們找到一些新的解決問題的方法，用治療的方法解決這些問題。之前所說的診斷，還有一些案例是精準醫療、精準治療、量體裁衣的方式，另外這些項目可以利用臨床醫師以及研究人員的專長讓我們朝著同一個方向前進，實現共同的目標。