硫化氫信號機制和人類疾病

◎ 加拿大Laurentian大學科研副校長 王 睿

我想跟大家分享一種氣體叫做硫化氫。硫化氫到底是什么呢？很多年前美國科學雜志邀請我寫一篇文章來分享硫化氫，題目主題是《有毒氣體但是可以挽救生命》，的確是相互矛盾，文章發表之后，當天晚上有人打電話——是來自東卡羅來納州一個人，他給我發了一封郵件，他說：“尊敬的王博士，謝謝您的文章幫助我揭開了謎團，我的前妻她坐公共汽車的時候，她有一個問題，在我們家里用的是井水，她在坐汽車的時候，在她洗澡的時候，整個屋子里面都是不好的味道，她去世了。我不知道原因到底是什么，現在你的文章告訴我原因了，她是因為有一種惡臭味的氣體把她殺死了，叫硫化氫。”他繼續寫到，“王博士，我希望你成為我的證人，我會起訴在我們家挖了這口井的公司。”我寫了回信：“不好意思，我沒有辦法成為你的證人，但是我可以告訴你，這個氣體如果確實起到了任何作用，并不是殺害你妻子生命，而是延長你妻子的生命。”

下面，我們開始進一步研究了解硫化氫。當前在硫化氫生物或者醫藥方面所引用最多的5篇論文當中有三篇都是來自于我們的實驗室研究成果。如果要追根溯源要講到一篇文章，這篇文章是有一些故事，可能我給大家閱讀一下第一篇故事：當王睿看到他10歲的女兒在1998年從學校帶回來復活節的雞蛋，沒有意識到這個雞蛋會產生臭味，直到有一天回到家發現整個房間充滿了惡臭味，因為其中一個雞蛋壞掉了，破碎了，產生了硫化氫氣味。這也是為什么我對這個問題產生了興趣，并且展開了研究。

這是在2001年的時候發表的論文，當時是克隆了一種酶，把它叫做CSE，這樣的酶主要是可以模擬硫化氫，可以在血管當中去使用，因為在身體組織當中包括呼吸道還有中樞神經系統都是會產生可以衡量的硫化氫。硫化氫其實由三種酶（CSE、CNPS、CSC）催化的。這樣的氣體到底在人體當中產生了怎么樣的作用，我會給大家舉一個例子。

在人的動脈沒有受傷那一部分的情況，可以看到隨著時間的推移，在受傷4個星期之后同時還產生了硫化氫之后，硫化氫起到了一種很重要的作用——它可以幫助我們去緩解增生的情況。所以，在這里可以看到在CSE挑出小鼠當中的情況，一個是有硫化氫，一個沒有硫化氫在整個血管體系當中。人們可能得到一個結論，覺得硫化氫是一個非常有用的分子，它可以幫助我們去抑制不良影響，比如說我們覺得是不是可以直接用于抑制癌細胞呢，但是實際上并沒有這么簡單，因為，硫化氫在有一些細胞當中，比如說在內皮細胞中起到相反的作用，是促進了整個過程。

在KO細胞，KO細胞就是超出的細胞，進行比較發現它的作用是增強了，但是我們看一下B圖，B圖是一個模型，在CSE左邊，跟右邊是有所不同，因為一邊是完全康復了，這是因為CSC沒有被敲除，整個過程被延遲，我們發表這篇論文的時候非常有意思，在2008年的時候，科學雜志上面一有篇新的論文，在硫化氫科學醫療方面并沒有特別大的進步。依然不知道到底是怎么樣集成式的結果。

三個月之后，我們又發表了一篇論文，這篇論文依然是關于硫化氫對于血壓的影響，這是兩只老鼠，它們非常好奇，在這里想知道它們的血壓是多少，我們經常說好奇害死貓，我覺得好奇也能殺死老鼠，所以看到他們是不是高血壓，他們確實是高血壓，我們看一下底部，WT小鼠在12個星期之后，他們的血壓達到了110左右，HT小鼠大概是敲除了50%的基因，所達到的血壓是120左右，KO小鼠血壓更高了。

這個結果在科學上發表出來了，而且有58個國家都把我們論文主要觀點放到他們科學頭條當中去，包括在加拿大有一頁報紙上面專門講到了，科學家發現放屁的臭氣可以幫助我們預防高血壓。而且他們還邀請讀者做點評，后來我也看到了讀者的留言，有些非常有意思，這是其中一位讀者的留言，他說“既然臭屁的氣可以幫助我們預防高血壓，那現在我的妻子不會再抱怨我在她身邊了。”可以想象到這個先生經常放屁。

這篇文章發表之后，有一些人他們拒絕撿垃圾，整個城市都是臭味熏天，臭氣有利于健康的話？何必撿垃圾呢？讓大馬路臭下去。是不是可以幫助我們降低血壓呢？

在CSC已經敲除的小鼠中，CSE消失了，與此同時，也可以看到尤其是與（OT）相比，WT小鼠CSE整個血管是放松了，而且它的血壓也是下降了。

結論是什么呢？在我們身體中，當然是有硫化氫，我們把它叫做（EDF），它可以幫助我們放松。我們認為，硫化氫在內皮細胞產生（NIS），它可以幫助我們抑制KCE渠道，幫助我們讓整個血壓降低。

下面，再來看一下另外一個領域，ATP到底怎么樣影響人類，這里可以看到蛋白質可以識別到CSC，當血壓下降的時候，會在區域里聚合，HSP將會捕捉到CSE，而且把CSE放到上面，就會促進CSE到內脾的轉移。

因為CSE蛋白質它是三維結構的，必須首先要去切斷，然后你要把它的序列剪斷，在完成整個穿透過程過后，它就變成全功能CSP的模式。當CSE已經透過了細胞膜之后，在這其中我們該可以看到，可以使用它作為一種助劑生產ATP。

在這里，我們可以看到，有氧氣過程當中，硫化氫其實可以幫助我們減少ATP的水平，但是在沒有氧氣情況之下，它會減少ATP。

接下來還要給大家介紹，每個人都會感興趣的話題，硫化氫與長壽之前的關系。我覺得我們所有人或者至少在座一些人，都希望能夠活的越久越好，在中國經常說向天再借500年。我們到底怎么樣實現這一點呢？這其實是非常有名的中國和尚唐三藏，傳說吃了他的肉可以長生不老。在中國，我們也經常講到像一些電影明星他們做了美容手術之后，整形手術之后看上去長生不老了，看著永駐青春了。我們去思考到底怎么樣可以長壽，研究了不同的動物他們的壽命，我們去看看到底是不是可以給人類的長壽提供一些借鑒之處。

在過去三年當中，我與哈佛大學合作，還與自己的團隊一起發表了三篇論文，在這里展現了三份論文中一些核心的點，看看硫化氫與長壽之間的關系。我們控制膳食尋求長壽，但是我們控制膳食的時候，主要是減少對于硫化物的攝取，CSE所展示的部分，它對于CPS其實沒有影響的，一旦我們控制膳食的話，硫化氫產生就會增加，尤其是在肺部硫化氫產生就會增加。通過在小鼠身上的研究表明，如果說有一個完全的節食，還有跟30%膳食控制的話，硫化氫將會有海量的差異，一個是從果蠅來看，一個是從大象來看。從果蠅和蟲子之間進行對比，發現兩者之間的結果比較類似。看一下EFHG他們顯示出生命的延長。

這進一步證明了長壽實際上是和荷爾蒙和之前所說的這些激素有關。氨基酸的限制可以能夠帶來人體的變化，這樣的話會最終實現人體生命的延長。在頂部是人的細胞HUVEC，看到這種細胞的變化，可以知道通過氨基酸的限制可以增加其他物質，通過PAG的CSC抑制劑可以帶來硫化氫含量的減少和限制。