乳腺癌內乳淋巴結活檢的研究進展

吳煒璐，曾繁余

（桂林醫學院附屬醫院乳腺甲狀腺外科，廣西 桂林）

0 引言

內 乳 區 淋 巴 結（internal mammary lymph node，IMLN）與腋窩淋巴結（axillary lymph node，ALN）均為乳腺癌淋巴引流的重要途徑，是乳腺癌淋巴引流的第一站，是乳腺癌疾病分期、診療的重要判斷標準。然而，作為占乳腺淋巴引流量25%的內乳區淋巴結，并未與ALN一樣得到乳腺外科醫生的重視，并未常規行內乳區前哨淋巴結活檢（internal mammary-sentinel lymph node biopsy，IM-SLNB）或清掃術。近年來，隨著IM-SLNB技術與腔鏡的發展，使得IM-SLNB和內乳區淋巴結清掃更為簡單及微創。本文將對乳腺癌內乳區淋巴結的研究進展進行綜述。

1 IMLN的解剖和引流途徑

內乳淋巴鏈距胸骨外側緣約3cm，位于胸骨旁胸橫筋膜深面，壁層胸膜淺面，沿胸廓內動靜脈走行，可在胸廓內動靜脈的前方、外側或內側。內乳淋巴結淋巴液注入鎖骨上淋巴結，其淋巴結數目約3-5枚，平均4枚，且多在1-3肋間隙前端的脂肪和結締組織中。內乳區的淋巴回流到達靜脈系統的距離比腋窩淋巴回流要短，與此同時，兩側的內乳淋巴鏈在胸骨后存在淋巴管穿支相連，是癌細胞向對側擴散的一個重要途徑。Tunner-Warwick應用同位素法檢測乳腺淋巴引流情況，證實了乳腺淋巴回流的75%由ALN收納，而其余25%由IMLN收納，該實驗不僅證實內乳淋巴結鏈是乳腺癌轉移的第一站區域淋巴結，同時發現乳腺各個象限的癌灶均可出現內乳淋巴結的轉移，病灶部位與內乳淋巴結的關系不甚明顯。然而另有國內外大量臨床資料表明，癌灶位于乳腺中央區及內側者，內乳淋巴結陽性率較高[1]。因此，在病理狀態下，乳腺癌內乳淋巴結引流情況仍需進一步探索。

2 IMLN活檢的應用

2.1 IM-SLNB研究進展

由于應用傳統的注射方法IM-SLNB的檢出率較低，僅為0-37%，特別是相對于成熟的腋窩前哨淋巴結活檢術（axillary-sentinel lymph node biopsy，A-SLNB）的95%以上的檢出率來說。Cong等[2]應用熒光示蹤劑吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）注射瘤周腺體內，采用新型注射技術注射核素示蹤劑，觀察不同注射部位和注射不同示蹤劑是否可引流到同一內乳前哨淋巴結（internal mammary sentinel lymph node，IMSLN），研究結果提示IMSLN總檢出率為71.8%（155/216），其中127例患者的核素示蹤劑與ICG引流到同一IMSLN中，經統計分析，核素示蹤劑和ICG在IMSLN檢出方面具有較好的相關性和吻合度，同時該結果初步證實了新型注射技術的準確性。而賀青卿等[3]采用胸腔鏡手段，應用乳腺淋巴顯像、核素γ探測儀及美蘭三種方法聯合定位內乳前哨淋巴結，使得其敏感性、特異性和準確率均達100%，同時使IM-SLNB更簡便和微創。張在鴻[4]也應用了核素示蹤劑行IM-SLNB，同時聯合納米碳、美蘭染色法檢測乳腺癌內乳前哨淋巴結，其中納米炭組檢測乳腺癌內乳前哨淋巴結陽性率為80.0%（20/25），而美蘭組檢測乳腺癌內乳前哨淋巴結陽性率也有73.1%(19/26)，IMSLN癌轉移陽性率可達39.2%(20/51)，無內乳前哨淋巴結陰性且非前哨淋巴結轉移的病例，該實驗進一步證實了核素法聯合納米炭檢測乳腺癌內乳前哨淋巴結方法可靠。國內有中心已經開始通過IMLN清掃來驗證IMSLN準確性的相關研究[5]，結果顯示，ALN陽性的患者中IM-SLNB假陰性率為0%，而前哨淋巴結轉移率為57.1%，其中非前哨淋巴結轉移率為80%，該學者認為，對確診內乳前哨淋巴結陽性的患者，仍會存在其他內乳淋巴結的轉移，因此這部分患者亟需行術后內乳區放療。

目前對于右側IMLN來說，不論是活檢還是清掃，胸腔鏡已經足夠達到簡便、安全、微創的手術要求，但是對于左側內乳區淋巴結來說由于毗鄰心臟，增加了手術的難度。而Qingqing[6]的研究團隊采用機器人手術方法，使左側內乳區淋巴結活檢甚至是淋巴結清掃變得簡單、微創，從而使這部分患者避免了左側內乳區的術后放療，進而避免了放療對心臟的不良影響。

2.2 新輔助化療后IMLN活檢的意義

近幾年有學者對新輔助化療后乳腺淋巴引流狀態進行研究，Kuerer等[7]的研究認為，化療藥物能夠使淋巴管收縮或者纖維化，從而改變了癌灶附近淋巴的引流方式，同時還認為淋巴引流的改變程度與新輔助化療的療效有關。畢釗等[8]對202名乳腺癌經新輔助化療的患者進行IM-SLNB，其顯像率為34.2%（69/202），與臨床腫瘤有相關性（P=0.017），成功率為98.6%（68/69），檢出率為33.7%(68/202)，而最后的轉移率為11.8%(8/68)，這8名IM-SLNB病理提示為陽性的患者因此改變了疾病的分期，明確了術后內乳區的放療指征。新輔助化療后行IM-SLNB能夠進一步完善新輔助化療后IMLN病理狀態，使分期明確，同時為進一步治療后續治療提供有力證據，從而避免新輔助化療后乳腺癌分期不準、治療不足或過度。

3 IMLN的治療現狀

3.1 IMLN轉移對預后影響的認識

于1918年，Stibbe通過尸檢描述了內乳淋巴結的分布。在20世紀中期，人們意識到IMLN與ALN一樣，均為乳腺癌淋巴轉移的第一站，是乳腺癌根治術或改良根治術后復發和遠處轉移的重要因素之一。1947年，Handley在乳腺癌根治術的同時，予行第二肋間內乳淋巴結活檢，證實了內乳淋巴結在乳腺癌轉移中的重要性。當時的學者為了達到乳腺癌的局部根治目的，逐步開展了多種擴大的乳腺癌根治術式，包括清除鎖骨上、頸部、縱隔淋巴結即所謂“超根治術”，然而因其沒有能夠改善療效，反而增加了手術的并發癥而被摒棄，而現在的乳腺癌擴大根治術則是指在乳腺癌根治術的同時清除胸骨旁的淋巴結(即內乳淋巴結)。Cranenbroek等[9]對在Eindhoven癌癥登記中心登記的乳腺癌患者進行數據分析，共有6890名浸潤性乳腺癌患者，其中5912人接受了腋窩淋巴結切除，其中符合IMLN復發定義的，且追蹤信息完整的患者僅6人。同時，數據顯示IMLN的總轉移率為18%-33%，且大都伴有ALN轉移，有2%-11%患者僅存在IMLN轉移而無ALN轉移。這項基于人群的大型研究認為，臨床上明顯的IMLN復發的風險幾乎可以忽略不計。Veronesi等[10]分析1964-1968在米蘭癌癥研究所行擴大根治術或者根治術的乳腺癌患者737名，經過30年的隨訪，558例死亡患者中，395例（71%）死于乳腺癌（Halsted組201例，擴展乳房切除術組194例），163例死于其他原因，兩種術式的總生存曲線沒有明顯差異，作者認為，擴大根治術并不能提高患者生存率，但有利于疾病的分期。但在我國的“擴大根治術時代”，有學者經隨訪研究得出了不同的結論，認為擴大根治術與根治術對于乳腺癌Ⅰ期病人來說，兩者生存率無顯著差異，而但對于Ⅱ、Ⅲ期病人來說，行擴大根治術的生存率則明顯高于行根治術者，因此認為，擴大根治術可適用于各期(尤其是Ⅱ、Ⅲ期）浸潤性癌，同時認為，熟練掌握擴大根治術的醫生，手術并發癥的發生率較低。值得注意的是，“擴大根治術時代”的患者，因輔助治療，如化療、生物靶向治療、放療等均較落后且不規范，他們僅對腫瘤局部進行了充分的治療，并未進行足夠的、規范的全身治療。因此，在“以手術治療為主的綜合治療”為治療原則的今天，當時的研究結果是否仍使用于當前，還有待商榷。

3.2 內乳區放療研究進展

目前，對于IMLN的主要治療手段仍是局部放療。隨著放療技術的進步，人們對內乳區放療的療效與并發癥日益重視。一篇國外的meta分析顯示，對內乳和鎖骨上淋巴結進行局部放療可顯著改善Ⅰ-Ⅲ乳腺癌的無瘤生存率、無遠處轉移生存率和總生存率[11]。另一項對早期乳腺癌放療研究結果顯示，局部淋巴結照射對整體生存率影響不大，無病生存和遠期無病生存得到改善，乳腺癌死亡率降低[12]。目前，內乳區放療的指征主要是根據IMLN的轉移的高危因素來決定的，然而有IMLN高危轉移因素的患者并不能代表其一定有IMLN轉移，而無IMLN高危轉移因素的患者也無法完全排除轉移。同時，在無法避免放療所引起的心臟方面的并發癥時，準確判斷患者的IMLN腫瘤轉移情況尤其重要。

4 展望

近年來，由于腔鏡技術、輔助治療的進步，同樣作為乳腺癌淋巴結轉移第一站的IMLN再次引起了各國學者重視。我們有必要再次審視擴大根治術時代中僅行局部手術治療，而全身輔助治療未規范的臨床數據所帶來的局限性的問題。目前的主流術式，不論是改良根治術還是根治術，均僅對ALN進行局部活檢或清掃，并未對IMLN進行活檢甚至清掃。所以嚴格意義上說，目前的主流術式對于伴有IMLN轉移的那部分患者來說，這并非真正意義上的“根治術”。這意味著有部分患者有存在放療、化療不足的可能。而對于沒有IMLN轉移，僅根據高危因素而行內乳區放療的患者來說，則存在過度治療，給患者增加了不必要的經濟和身體上的負擔。總的來說，僅根據ALN情況來進行分期選擇輔助治療方案是不全面的，應綜合考慮ALN和IMLN的病理情況來分期，是制定乳腺癌患者治療方案更為可靠的依據。目前的技術已經能解決擴大根治術時代手術所帶來的并發癥較多、創傷較大的問題，IM-SLNB和IMLN清掃應早日納入乳腺癌診療規范中。