萬古霉素聯合雙黃連治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的臨床效果分析

袁海燕，伏 俊

(江蘇省泰興市人民醫院：1.檢驗科；2呼吸科 225400)

隨著臨床治療中抗菌藥物的廣泛使用，導致細菌對抗菌藥物的耐藥性日益增加，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染已成為院內感染的重要菌種，且其耐藥性正不斷增強[1-2]。傳統的糖肽類抗菌藥物對MRSA肺炎患者的臨床療效較差，且不良反應較多，對老年體弱或腎衰竭患者使用受限[3]。導致MRSA耐藥的重要機制之一即生物被膜形成，成熟生物被膜包裹的細菌對抗菌藥物的敏感性降低10～1 000倍[4]。近年來，有研究表明中藥在抗感染方面作用突出，具有作用時限長、效果好及不良反應輕微等優點[5]。本研究旨在觀察萬古霉素聯合黃連治療MRSA肺炎患者的臨床療效，旨在為MRSA肺炎患者的治療提供更多的參考，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年2月至2016年2月本院收治的MRSA肺炎患者76例作為研究對象。采用隨機數字表法將其分為兩組，每組38例。對照組中男25例，女13例；年齡28～67歲，平均(46.31±9.12)歲；病程1～6 d，平均(5.86±2.69)d；院內感染13例，院外感染25例。試驗組中男26例，女12例；年齡25～68歲，平均(45.21±8.76)歲；病程1～7 d，平均(5.24±2.71)d；院內感染14例，院外感染24例。納入標準：患者臨床癥狀表現為發熱、咳嗽、氣促有痰，經X線片檢查及痰液培養或血培養結果確診為MRSA肺炎；經頭孢類抗菌藥物、喹諾酮類抗菌藥物及碳青霉烯類抗菌藥物治療無效；均伴有高血壓、糖尿病、冠心病及慢性肺病等1種以上基礎疾病。排除標準：病歷資料不全，無法提供治療前后的實驗室檢查結果和影像學檢查資料；療程<14 d；無MRSA感染依據。本次研究得到患者知情同意，并經本院倫理委員會批準通過。兩組患者在年齡、性別、白細胞計數(WBC)及病程等基本資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者的基本資料比較

1.2方法 兩組患者入院均進行血常規、C反應蛋白(CRP)、血培養、痰液培養、X線片檢查或胸部螺旋CT等常規檢查，給予常規的祛痰、止咳及營養支持治療。常規治療的基礎上根據藥敏試驗結果，對照組給予萬古霉素(浙江海正藥業股份有限公司)靜脈滴注治療，每次20 mg，加入5%葡萄糖5 mg/mL稀釋后靜脈滴注抗感染治療，每天2次。試驗組在常規治療的基礎上根據藥敏試驗給予萬古霉素聯合雙黃連注射液治療，萬古霉素劑量與對照組一致，雙黃連注射液(山西太行藥業股份有限公司)1 mL/kg，加入生理鹽水5 mg/mL稀釋后靜脈滴注。兩組患者療程均為14 d。痰培養和血培養標本按照《全國臨床檢驗操作規程(第3版)》規定的方法進行分離培養。標準質控菌株：金黃色葡萄球菌ATCC25923購自原國家衛生部臨床檢驗中心。MRSA檢測結果判斷標準：(1)頭孢西丁抑菌環直徑≥22 mm為甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)，≤20 mm為MRSA；(2)苯唑西林抑菌環直徑≥13 mm為MSSA，≤10 mm為MRSA。

1.3觀察指標 根據病程，觀察記錄治療過程中患者的癥狀、體征變化及不良反應情況；患者治療前、治療過程中及治療后血常規、尿常規、CRP及肝腎功能變化情況；患者治療前、治療過程中及治療后的影像學檢查變化情況。參照《抗菌藥物臨床應用指導原則》對患者治療前后的臨床癥狀、實驗室指標及病原學檢測等指標進行觀察。臨床療效分為痊愈、顯效、無效3個等級，痊愈：患者臨床癥狀消失，各項指標恢復正常，胸片或CT檢查局部陰影吸收面接大于3/4；顯效：患者臨床癥狀及各項指標明顯改善，胸片或CT檢查局部陰影吸收面接小于1/2；無效：患者病情無好轉或加重。臨床總有效率=(痊愈例數+顯效例數)/總例數×100%。治療14 d后進行血培養或痰培養，觀察細菌清除情況，清除率=(清除例數+部分清除例數)/總例數×100%[6-8]。

2 結 果

2.1兩組患者治療后的臨床療效比較 治療后試驗組患者臨床總有效率高達97.37%，明顯高于對照組的78.94%，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較[n(%)]

2.2兩組治療有效患者的臨床癥狀改善所用時間及住院時間比較 兩組治療有效患者的臨床癥狀均得到不同程度的改善，試驗組患者的體溫正常時間、咳嗽消失時間、WBC恢復正常時間、CRP恢復正常時間及住院時間均明顯少于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療有效患者的臨床癥狀改善所用時間及住院時間比較

2.3兩組患者的細菌清除率對比 治療后試驗組的細菌清除率為97.37%，對照組的細菌清除率為94.74%，兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者的細菌清除率對比[n(%)]

2.4不良反應 兩組患者治療過程中均未出現嚴重胃腸道不良反應，試驗組有1例治療后血小板數明顯下降，停藥7 d后恢復正常，無肝腎不良反應；對照組中有4例血肌酐水平明顯上升，3例腎功能受損，給予對癥治療及停藥10 d后恢復正常。兩組患者的不良反應比較差異有統計學意義(χ2=5.029，P=0.025)。

3 討 論

MRSA感染主要表現為皮膚軟組織感染、血行感染、肺炎感染及骨關節感染，其中醫院感染率較高，與醫院侵入性操作關系密切[9-10]。但是，國外研究顯示，隨著臨床上抗菌藥物的廣泛應用，MRSA的耐藥性不斷增加，已成為多重耐藥菌[11]。由于MRSA肺炎具有多重耐藥性，一旦發生感染治療難度較大，病死率與治療費用均大幅增加。目前在MRSA感染的治療中，糖肽類抗菌藥物如萬古霉素、替考拉寧等仍為首選藥物。

既往研究顯示，近年來出現了耐萬古霉素素金黃色葡萄球菌(VRSA)和敏感株的最低抑菌濃度(MIC)逐漸升高現象，導致部分患者臨床治療效果較差[12]。MRSA的耐藥機制十分復雜，而生物被膜形成是導致治療效果較差的重要機制之一[13-14]。生物被膜是指細菌在不利于生存的環境下產生的藻酸鹽多糖，使其形成膜狀相互粘連附著于病灶表面，引起一系列的病理改變。生物被膜的形成使細菌抵御抗菌藥物和宿主免疫殺傷的能力大大加強，從而導致臨床感染的難治性增加[15]。因此，抑制MRSA生物被膜的形成對萬古霉素的臨床治療具有重要意義。萬古霉素是一種三環糖肽類抗菌藥物，其可抑制細菌細胞壁合成，破壞細菌細胞膜，改變其通透性，從而阻止細菌RNA的合成，使其DNA無法復制，且其與其他種類的抗菌藥物無交叉耐藥性。然而，臨床中萬古霉素的廣泛使用造成其敏感性下降，MIC值增加，由此引起的MRSA治療失敗病例逐年增加。細菌對抗菌藥物產生耐藥性是自然界的抗生現象，單一藥物治療模式已逐漸陷入瓶頸，多組分天然抗菌藥物的開發是未來抗菌治療的發展方向之一[16]。

中藥在治療細菌感染方面展示了獨特的作用。藥典中記錄的黃連包括味連、雅連和云連，其活性成分為小檗堿。黃連中的小檗堿已被開發為臨床治療藥物，其主要用于治療細菌感染。注射用雙黃連具有清熱解毒、辛涼解表功效，對金黃色葡萄球菌、肺炎球菌有一定的抗菌活性作用，且相關研究表明，雙黃連及萬古霉素均有抑制MRSA生物被膜形成的作用，二者間有協同作用[17]。有研究顯示，體外抗菌試驗和臨床療效觀察已證明，雙黃連對MRSA的抗菌活性較高，配合抗菌藥物聯合治療殺菌效果更好，可提高患者臨床療效，且作為純中成藥制劑，不會導致細菌耐藥，同時可減少萬古霉素的使用劑量及治療時間，從而減少耐藥菌的產生，降低長期大劑量抗菌藥物使用的不良反應[11]。本文中，采用萬古霉素聯合黃連治療MRSA肺炎患者后，試驗組治療有效患者的體溫正常時間、咳嗽消失時間、WCB恢復正常時間、CRP恢復正常時間及住院時間均明顯少于對照組，治療后試驗組患者臨床總有效率高達97.37%，明顯高于對照組的78.94%，試驗組不良反應率僅為2.63%(1/38)，明顯少于對照組的18.42%(7/38)，差異均有統計學意義(P<0.05)。

綜上所述，萬古霉素聯合雙黃連治療MRSA肺炎患者可明顯改善患者臨床癥狀，減少不良反應發生率，臨床效果顯著。