骨疏寧片聯合阿托伐他汀對2型糖尿病合并絕經后骨質疏松癥患者骨密度及骨代謝的影響

辛瑞文 祝健紅 楊文龍 楊鳳云*

1. 江西醫學高等專科學校外科, 江西 上饒 334000 2. 江西中醫藥大學附屬醫院(江西省中醫院、江西省骨傷醫院)關節骨科, 江西 南昌 330006

伴隨我國居民生活水平的不斷提升以及社會老齡化的程度加劇，近年來常見病越來越受到人們的關注，近年來2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)的發病率一直在上升，嚴重影響人們的生活質量[1]。骨質疏松癥(osteoporosis, OP)是一種日益增長的全球性健康問題，其特征在于骨組織微結構的減少和惡化，從而增加了骨質疏松和骨折的易感性[2]。它主要影響老年人群，絕經后婦女患病率高。據估計，絕經后骨質疏松癥占骨質疏松癥的80%。同時，近年來的統計數據顯示[3-4]，T2DM和OP關系密切，我國 T2DM 患者當中，合并有骨質疏松癥的比例也逐年升高。因此，當前 T2DM 合并骨質疏松逐漸成為了繼發型骨質疏松癥的研究熱點之一。同時關注T2DM和OP骨健康為廣大學者所認同，血糖的控制情況在一定程度上影響骨密度[5-6]。自從Mundy等[7]發現他汀類藥物在促進骨形成當中的潛力，越來越多的學者關注他汀類藥物治療骨質疏松癥作用。他汀類藥物可以顯著上調成骨細胞骨形態發生蛋白2(bone morphogenetic protein,BMP2)分子的表達，進而促進骨形成，改善骨代謝和骨密度，以此來治療骨質疏松癥。本研究觀察了骨疏寧片聯合阿托伐他汀對OP伴T2DM患者骨轉換指標及骨密度的影響，以探討骨疏寧片聯合阿托伐他汀對OP伴T2DM早期改善作用，利于OP伴T2DM治療的優化選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2 型糖尿病參照 1999 年世界衛生組織(WHO)制定的標準，骨質疏松癥參照2011 年《原發性骨質疏松癥診治指南》制定的標準。選取2015年7月至2016 年7月在我院就診的絕經后骨質疏松癥合并2型糖尿病患者343例。納入標準：① 年齡在50～65歲；② 2型糖尿病診斷明確；③ 自愿受試，簽署知情同意書者。排除標準：① 患骨質疏松性骨折需住院者；② 絕經年限<5年；③ 有影響骨代謝的慢性疾病；④ 嚴重暴力所致骨折、殘廢、喪失勞動能力者；⑤ 其他類型的糖尿病；⑥ 長期服用糖皮質激素或其他影響骨代謝藥物；⑦ 處于糖尿病急性并發癥期。

按照納入標準及排除標準進行篩選，共納入符合條件的絕經后2型糖尿病合并骨質疏松癥患者124例作為研究對象。依據隨機數字表法，將患者分為治療組和對照組，每組62例。治療組：年齡50～65歲，平均年齡為(55.4±6.7)歲，體質量指數為22.2±1.8；對照組：年齡51～65歲，平均年齡為(55.5±7.7)歲，體質量指數為22.4±1.6。兩組患者年齡、體質量指數等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本次研究經過醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法

所有患者給予鈣爾奇D (600 mg/片)，每次1片，每日1次，作為基礎治療；對照組給予阿托伐他汀(10 mg/片，輝瑞制藥有限公司生產)，口服治療，每晚 1 次。治療組在對照組治療的基礎上給予骨疏寧片 (淫羊藿、肉蓯蓉、何首烏、丹參、枸杞子、仙茅、杜仲、巴戟天、茱萸、骨碎補、續斷、僵蠶、狗脊、獨活等藥物制作而成)治療，每次3片，每日3次，口服。全部患者均完成了周期為1年的治療，并在治療期間對其有效性及安全性進行了的隨訪監測。

1.3 觀察指標

采用美國 Hologic 公司生產的 Discovery Wi 骨密度儀測量兩組患者治療前、治療后12個月腰椎 L1～4及左側股骨頸的骨密度。分別于治療前和治療12個月后抽取2 組患者5 mL靜脈血，分離血清，采用雙抗體夾心 ELISA 法通過CUSABIO試劑盒(武漢華美生物工程有限公司)，測定I型前膠原氨基末端(N端)前肽(procollagen type I N-terminal propetide，PINP)、I型膠原羧基末端肽(type I collagen carboxy-terminal peptide，CTX)，具體步驟按試劑盒說明書操作。疼痛改善情況使用視覺疼痛評分(VAS)進行評估，在紙上面劃一條10 cm的橫線，橫線的一端為0，表示無痛；另一端為10，表示劇痛；中間部分表示不同程度的疼痛。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 治療前后患者VAS 評分改變

治療前，兩組患者的VAS評分比較無明顯異常，不具有統計學意義(P<0. 05)；治療后6及12個月后，兩組患者VAS評分明顯降低，治療組對VAS影響明顯優于對照組，兩組VAS 值差異有統計學意義(P<0. 05)，詳見表1。

表1 兩組治療后VAS評分改變情況Table 1 Changes in VAS of the two groups of patients

注：與對照組比較，#P<0. 05；與治療前比較，*P<0. 05。

2.2 治療前后骨密度的改變

治療前兩組患者腰椎及髖部骨密度(bone mineral density,BMD)比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療12個月后兩組L1～4椎體、髖部的BMD明顯升高(P<0.05)，而治療組明顯高于對照組(P<0. 05)，見表2。

表2 兩組間BMD的比較Table 2 Comparison of BMD between the

注：與對照組比較，#P<0. 05；與治療前比較，*P<0. 05。

2.3 血清骨代謝指標的變化

治療前，兩組患者血清P1NP及CTX 水平比較無統計學意義(P>0.05)。治療后12個月，兩組血清 P1NP 的水平明顯升高，而CTX 水平明顯下降，和對照組比較，治療組血清P1NP及CTX 水平改變更為明顯(P<0.05)，見表3。

表3 兩組間血清P1NP及CTX 水平比較Table 3 Comparison of serum P1NP and CTX levels between the two groups

注：與對照組比較，#P<0. 05；與治療前比較，*P<0. 05。

3 討論

OP是多種原因引起的一種骨病，以單位體積內骨組織量減少為特點，它的基本原因是由于骨代謝過程中骨吸收和骨形成的相對平衡被打破，導致骨重建過程中的骨溶解顯著大于骨生成，使骨密度逐漸減少而引起的臨床癥狀，主要以骨骼疼痛、易于骨折為特征。糖尿病是一種有多種并發癥的代謝性疾病，糖尿病性骨病也是其中的一種，成為長期嚴重疼痛和功能障礙的主要原因，嚴重影響糖尿病患者的生活質量。絕經后骨質疏松癥嚴重地影響著患者的生活質量，患者不僅周身疼痛，還伴有身高降低、駝背、骨折等臨床癥狀。而糖尿病患者空腹血糖升高、胰島素分泌減少造成骨代謝加速，進一步導致了骨量的流失，所以絕經后骨質疏松癥患者常常合并2型糖尿病。祖國醫學認為骨質疏松發生的根本原因是腎精虧損導致的，因此在臨床上中醫使用補腎強骨的方案治療骨質疏松并取得較好的療效。本研究中使用的骨疏寧片以補腎化瘀為主要目標，片劑中含有淫羊霍、肉蓯蓉、何首烏、丹參、巴戟天、骨碎補等多種名貴中草藥。方中的多種藥物如淫羊霍、巴戟天、骨碎補、杜仲等藥物都具有較好的補腎益精壯骨等功效。臨床研究[8]證實了骨疏寧片具有較好的提高患者骨密度的效果，同時改善原發性骨質疏松癥患者的骨骼疼痛。

他汀類藥物是降脂藥物，常規用于治療高脂血癥，具有減少動脈硬化、抗氧化、免疫調節等作用[9]。在過去的二十年中，科學家們發現他汀類藥物可以有助于骨再生。近年來的研究[10]已經證明，他汀類藥物通過促進骨髓間充質細胞向成骨細胞分化，上調骨形成蛋白-2(BMP-2)和下調成骨細胞凋亡而增加骨生成。另外，他汀類藥物可通過抑制破骨細胞分化和活性來減少骨吸收。體外實驗表明他汀類藥物可誘導骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化，改善人或動物成骨細胞系的成骨。他汀類藥物已被證明[11]對體內骨形成和骨礦物質密度具有積極作用，局部應用他汀類藥物可以促進去卵巢大鼠的骨折愈合。因此，他汀類藥物被認為是一種雙模式作用藥物。這些研究表明他汀類藥物對骨質疏松癥骨折的的防治有巨大的潛力。

本研究中對2型糖尿病合并骨質疏松癥給予骨疏寧片聯合阿托伐他汀治療，經過12個月隨訪，發現兩組女性患者髖部及腰椎骨密度明顯提高，這可能和骨疏寧片聯合阿托伐他汀促進成骨、抑制破骨以及減少高血糖對骨代謝的影響有關。研究表明[12]高糖毒性能夠影響骨代謝，不僅使骨形成的礦化小結形態不規則，導致骨礦鈣質沉積異常，還能引起滲透性利尿使尿鈣、尿磷排出增加，骨量減少。骨疏寧片可以刺激骨代謝，促進骨形成。P1NP 和 CTX 是目前國際上公認的敏感性相對較好并且能夠反映骨形成和骨吸收的指標。筆者研究中發現骨疏寧片聯合阿托伐他汀可以顯著改變患者體內P1NP 和 CTX水平，改善骨代謝水平。由于糖尿病出現的多種并發癥均會影響骨代謝，而阿托伐他汀具有降脂和促進骨形成的雙重作用，這可能是骨疏寧片聯合阿托伐他汀取得較好結果的原因。

總之，阿托伐他汀聯合骨疏寧片可用于2型糖尿病合并骨質疏松癥的治療，改善骨代謝和增加骨密度，其效果優于單純應用阿托伐他汀。兩者聯合使用是一種適合治療2型糖尿病合并骨質疏松癥的方法，值得推廣。