重癥患者發生高腎臟清除率的臨床特征及危險因素

錢雅君 劉寧 郝迎迎 顧勤

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院重癥醫學科（南京 210000）

重癥患者在感染、應激的狀態下常會出現高動力型的血流動力學狀態，而心輸出量的增加將會導致多個器官灌注的增加，例如腎臟。在這樣的病理狀態下，腎臟的濾過功能因此增加，對于循環溶質的清除效率隨之提高，這樣的現象稱為高腎臟清除率（augmented renal clearance，ARC），臨床上通過測定患者具有高水平的肌酐清除率來反映。已有國外的研究表明，高腎臟清除率多繼發于創傷、燒傷等疾病，但對于重癥患者來說，ARC發生的流行病學、高危因素及臨床特征尚未有充分的系統研究。而在ICU的臨床工作中常會發現，腎臟清除率增高的患者，其血清藥物濃度將明顯低于腎臟清除率正常的患者，特別是經腎代謝的抗生素、免疫抑制劑等，而血藥濃度的下降則會導致臨床治療的失敗，甚至顯著危及患者的生命。因此本研究選擇2016年1-12月南京大學醫學院附屬南京鼓樓醫院重癥醫學科收治的患者，收集其臨床資料，通過計算肌酐清除率判定是否發生ARC，并據此進行回顧性分析，以期了解綜合ICU患者中ARC的發生率，臨床特點及可能的危險因素，從而對臨床用藥起到指導作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年1-12月于我院重癥醫學科就診的所有患者。

1.2 實驗方法患者入院后，立即留取0、24 h血肌酐，24 h尿液送檢。根據公式U×V/（1.44×P）計算內生肌酐清除率（式中U為肌酐的尿液濃度（單位mmol/L），V為24 h內所收集的尿液總量（單位L），P為同時段肌酐的平均血漿濃度（0 h+24 h血肌酐/2，單位μmol/L），1.44為時間常數。以計算Ccr＞130 mL/min為高腎臟清除率診斷標準。根據患者內生肌酐清除率是否＞130 mL/min分為ARC組和非ARC組。記錄和分析患者的年齡、性別、急性生理和慢性健康狀況評分（APACHEⅡ）、序貫器官衰竭評分（SOFA）、原發病種、慢性基礎疾病（高血壓病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、冠心病、ICU住院時間及死亡率等進行回顧性病例對照研究臨床資料。

1.3 統計學分析數據采用SPSS 16.0軟件進行統計分析，連續變量以均數±標準差（s）表示，組間比較采用χ2檢驗；將單因素分析中確定有統計學差異的變量進行Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 高腎臟清除率患者概況研究共收治患者共735例，其中男415例，女320例，年齡9～95歲，平均（56±11）歲，住院時間（3±2）d。229例肌酐清除率＞130 mL/min，ARC發生率為31.16%。ARC組患者的平均年齡為（48±13）歲，較非ARC組低。兩組患者的性別無明顯差異。ARC患者的APACHEII評分較低，提示病情嚴重度相對較低，兩組患者的SOFA評分無顯著差異。見表1。

表1 ARC組與非ARC組患者臨床特征及比較Tab.1 Clinical characteristics and comparison between ARC and non?ARCpatients

2.2 高腎臟清除率患者病種分布孕產婦、創傷及顱腦手術患者中發生ARC的比例較高，而腹部手術、膿毒癥患者中發生ARC的比例較低。在各種原因導致的休克患者中，腎臟清除率普遍較低。對于原發有糖尿病的患者來說，非ARC的患者占大多數，而并發高血壓、冠心病及COPD的患者ARC的發生與否并無明顯差異。見表1。

2.3 高腎臟清除率患者轉歸在735例入住ICU的患者中，ARC及非ARC的患者在ICU住院時間及ICU死亡率方面并無明顯差異。見表1。

2.4 導致ARC的相關因素分析ARC組與非ARC存在統計學差異的影響因素包括：年齡、原發病種是否為孕產婦、創傷、顱腦外傷、休克，以及是否存在糖尿病之慢性疾病狀態，將以上數據進行Logistic回歸分析顯示，患者的年齡、急性創傷疾病狀態對其發生ARC具有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 導致ARC的危險因素Tab.2 Risk factors leading to ARC

3 討論

腎臟清除功能反映腎臟對于溶質的清除效率，包括含氮的廢物，以及多數藥物，其變化會導致藥物的藥代動力學和藥效動力學的改變。針對腎功能減退的患者，臨床醫生已充分的認識到需要調整藥物的劑量和給藥時間以減少藥物的毒性作用，但針對腎臟清除功能增強的患者，卻仍沒有引起特殊注意。近年來已有不少研究表明，經腎代謝的藥物，如萬古霉素等，其血清藥物谷濃度與抗感染治療預后直接相關，谷濃度越低的患者病死率越高，因其無法達到治療的有效濃度［1］。而這種臨床狀態多發生于高腎臟清除率的患者中，這些患者的臨床治療劑量大多需要高于推薦劑量方能達到目標治療濃度［2］。對于這些患者，仍進行常規劑量的抗生素治療可能導致抗感染治療策略的失敗，及不良的預后，故而針對ICU患者，特別是存在重癥感染的患者，積極監測其腎臟清除率，是選擇抗感染治療劑量的必備條件。

近年來有一些針對高腎臟清除率發生率的國外研究。UDY等［3］曾報道了一組平均年齡在（42±17）歲的膿毒癥和創傷患者，其ARC發生率在58%。而FUSTER等［4］則針對中位數年齡為61歲的ICU患者，最后研究結論是ARC發生率為18%，這兩項不同結果的研究表明，年齡與ARC的發生是緊密相關的。在本研究中，高腎臟清除率在ICU患者中發生率達31.16%，而ARC組患者的年齡水平顯著低于非ARC患者，這與以往的研究結論相符合。導致此種現象的原因可能為低齡患者具有更好的基礎腎臟及心臟狀態，在急性疾病及應激狀態出現時，易導致心輸出量代償性增加，腎血管灌注增加，繼而導致ARC，已有研究表明ARC的發生和高動力性血流動力學狀態及ANP的高低具有正相關性［5］。肌酐是肌肉代謝的產物，在創傷的疾病早期，肌肉的高分解代謝會導致肌酐的急劇增加，代謝底物的增加致使腎小球對于肌酐的濾過效率增加，這可能是創傷患者出現ARC的主要原因［6］。妊娠是一種較為特殊的狀態，有研究表明，妊娠早期的孕婦其腎小球濾過率比孕前增加32%，這種狀態可能持續到妊娠結束時，但病理性妊娠，如妊高癥、妊娠合并糖尿病等亦易導致急性腎損傷的發生［7］。

雖然在多個研究中，ARC患者最終預后大多良好，但亦有研究表明，ARC的發生其實亦是腎臟功能受損的一種形式，甚至可能是急性腎損傷的前驅病變［8］。本研究亦針對ICU住院時間超過7 d的患者其內生肌酐清除率的演變進行追蹤，在病程的3～5 d，大多數ARC患者Ccr下降至正常，并最終有12.7%的患者其內生肌酐清除率持續降至70 mL/min以下，表明ARC并非一種獨立的病理狀態，其可能象征著腎臟的另一種代謝異常的方向，并有可能導致腎臟的不良結局。但對于這種猜測，仍需更進一步的臨床研究加以證實。

本研究采用尿肌酐/血肌酐計算肌酐清除率的方法衡量腎臟清除率，其結果優于常見的eGFR公式，但亦并非臨床上的金標準，因為在24 h的測量時間內，ICU患者可能處于不同的疾病及代謝階段，其腎臟清除效率處于動態變化中。采用菊粉、EDTA的方法可能會得出不同的結論［9］。有針對孕婦的研究表明尿肌酐/血肌酐得出的腎臟清除率結果低于使用菊粉得出的結論［10］。此類差異可能需進一步對比研究，尋求針對ICU患者最適合的評估腎臟清除率的方法。

綜上所述，ICU患者中高腎臟清除率的發生率高達1/3左右，且多發于低齡、孕產婦、創傷及顱腦外科患者中，其中年齡與創傷是ARC發生的獨立危險因素，糖尿病患者出現ARC的幾率明顯降低。針對這部分患者的需積極調整藥物治療劑量，以期達到目標血藥濃度，獲得較好的臨床治療效果。