鼻咽癌同期放化療口腔咽區黏膜毒性預測因素探究

黃柏隆 劉宇 邱慧芝 田允鴻 徐安安 鄭榮輝

1惠州市龍門縣人民醫院耳鼻喉科（廣東惠州 516800）；2廣州醫科大學附屬腫瘤醫院放療科（廣州510095）

鼻咽癌最高發于我國南方，侵襲性和轉移率較高，是我國頭頸部惡性腫瘤的主要癌種和病死因素［1-2］，放射治療是鼻咽癌首選治療方法。同期聯合化療可進一步改善患者生存預后［3-4］。在放療過程中，由于口腔及咽區在解剖位置上毗鄰鼻咽原發灶或陽性淋巴結，接受照射的劑量或體積較高，易出現放療急性毒副反應。放射性口腔黏膜反應是鼻咽癌最常見的放療反應之一，患者可出現不同程度的黏膜反應及損傷，如急性放射性口腔黏膜炎、味覺異常及口干燥癥等［5］。同期化療的應用也加重了正常組織的急性毒性反應［6］。目前文獻中也報道了急性口腔黏膜炎的發生情況，嚴重口腔黏膜炎影響患者正常進食造成營養惡化而影響預后，甚至不排除遠期上頜骨放射毒性的風險［7-9］。了解鼻咽癌同期放化療口咽咽區黏膜反應相關預測因素，有助于減少照射毒性。然而，目前對口腔咽區黏膜毒性相關預測的研究相對匱乏。鑒于如此背景，本研究分析鼻咽癌患者同期放化療期間口腔咽區黏膜毒性及相關預測因子，旨在為鼻咽癌同期放化療中預防或減輕口腔咽區黏膜毒性提供更多有利的循證醫學依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2009年3月至2015年1月在廣州醫科大學附屬腫瘤醫院放療科收治的接受同期放化療的82例局部中晚期鼻咽癌患者。排除標準：有遠處轉移，合并心腦血管等較嚴重疾病不能耐受同期放化療，因特殊原因中途終止放療，資料不完整患者。全組患者年齡21～65歲，中位年齡45歲，其中≤40歲者32例，＞40歲者50例；男53例，女29例；口咽侵犯患者33例。臨床分期采用第七版 UICC/AJCC TNM 分期標準，T1、T2、T3、T4依次為 0、47、25 和 10 例；N0、N1、N2、N3分別為 12、34、27、9例，臨床分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者分別為0、28、35和19例。

1.2 放化療方法及主要毒性情況全組患者均采用熱塑膜聯合頭枕方法行頭頸部固定。CT模擬定位采集頭頸部CT圖片，傳輸至Pinnacle放療計劃系統行三維適形或適形調強計劃設計。靶區勾畫GTV定義為臨床檢查或影像學上可觀察到的腫瘤區。臨床靶區CTV勾畫總體規則：GTV外放5～10 mm形成CTV1，CTV1外放5～10 mm形成CTV2，并據外周組織結構情況作適當調整。PTV在各相應臨床靶區外放3～5 mm形成。其中采用三維適形放療（3D?CRT）患者54例，適形調強放療（IMRT）者28例。鼻咽顱底原發灶劑量：37例≤70 Gy，45例＞70 Gy。頸淋巴受照劑量：19例≤62 Gy、54例66～ 68 Gy、9例70 Gy。3D?CRT劑量模式：鼻咽腫瘤劑量70 Gy/35次/49 d（腫瘤消退欠佳或顱底侵犯嚴重患者鼻咽顱底推量4～10 Gy/2～5次/2～7天），頸部轉移淋巴結劑量：60 Gy～70 Gy/30～35次/42～49 d。IMRT劑量模式：鼻咽腫瘤劑量：68～70 Gy，頸部淋巴放療劑量62～70 Gy，32次/44 d（必要時鼻咽顱底予適當推量放療）。限定腦、脊髓、眼球、晶體、視神經、視交叉等重要組織和器官的受照劑量于安全范圍。放療設備選用直線加速器6～8 MV光子束，3D?CRT患者還聯用合適能量電子束予后頸部淋巴補量。82例同期化療采用鉑類為基礎方案，每3周為1個療程或每周1次低劑量模式。同期放化療前有29例局部腫瘤較大或頸部淋巴轉移較嚴重患者接受以鉑類方案為基礎聯合新輔助化療1～3個療程。

1.3 指標采集在放療前記錄每例患者口腔黏膜狀況，放療期間每周觀察并記錄患者口腔咽區黏膜反應至放療結束，按照RTOG急性放射性皮膚反應和口腔黏膜損傷分級評價標準（2.3版）進行分級：0級：無變化；Ⅰ級：充血、可有輕度疼痛，無需鎮痛藥；Ⅱ級：片狀黏膜炎，或有炎性血清分泌物，或有中度疼痛，需鎮痛藥；Ⅲ級：融合的纖維性黏膜炎、可伴重度疼痛，需麻醉藥；Ⅳ級：潰瘍，出血，壞死。放療結束時以放療過程中最嚴重的反應程度作為最終程度。將Ⅲ度及以上毒性定義為較嚴重毒性。

1.4 統計學方法應用SPSS13.0軟件進行數據分析。兩組率比較采用卡方檢驗。采用Spearman′s秩相關分析探討放療期間口腔咽區黏膜毒性與臨床因素間的相關性，采用Logistic兩變量多因素模型作多個因素回歸分析，以P＜0.05定義為差異具有統計學意義。

2 結果

所有患者均順利完成放療，放療期間口腔咽區黏膜急性毒性情況：輕中度（Ⅰ～Ⅱ度）59例，較嚴重（Ⅲ～Ⅳ度）23例。其中頸淋巴結放療劑量60～62 Gy的19例均未發生較嚴重口腔咽區急性毒性，頸部淋巴放療劑量66～70 Gy的63例患者有23例（36.5%）患者發生較嚴重口腔咽區急性毒性，卡方檢驗兩組差異有統計學意義（P＜0.05）。

全組病例Spearmans相關分析結果顯示：較嚴重口腔咽區急性毒性與T分期、是否采用調強放療有關（r值依次為-0.289、-0.221，均P＜0.05），與性別、年齡和是否行誘導化療無關（P＞0.05），見表1。較嚴重口腔咽區急性毒性與N分期關系表現較為復雜：以N0～3順序將N分期分成4級，Spearmans秩相關分析結果未見兩者存在相關性（P＞0.05）；然而N3與N0患者較嚴重口腔咽區急性毒性發生率顯著低于N1和N2患者，因此將N0與N3合并，N1與N2合并，形成特別的N分期分類*，結果發現N1&N2患者較嚴重口腔咽區急性毒性發生率高于N0&N3患者，即N分期分類*與較嚴重口腔咽區急性毒性存在關聯性（r=0.366，P=0.001）。見表1。

將上述性別、年齡、T分期、N分期分類*、是否調強放療、是否誘導化療6個因素納入Logistic多因素回歸模型，分析結果發現：T分期、N分期分類*與是否調強放療最終留在回歸方程中。見表2。

3 討論

放射治療是鼻咽癌的首選治療方式。電離輻射使體內氧化與抗氧化水平失調，自由基生成增多，脂質過氧作用增強，造成生物膜損傷、糜爛，上皮細胞脫落，造成潰瘍，從而產生放射性炎癥。鼻咽癌患者在放療過程中常出現不同程度的急性口腔黏膜反應。放射性口腔黏膜炎一般在放射治療開始后1～2周即放療劑量為10～20 Gy時出現。大多數患者2周后出現射野黏膜充血加重，伴疼痛燒灼感進食時明顯加重，引起進食減少導致營養及體質量下降，嚴重者可致放療及化療中斷，進而影響療效，易致腫瘤未控或復發［10］。在同期放化療過程中，同期化療尤其是高劑量順鉑方案也可能通過影響骨髓功能及胃腸道反應而使黏膜反應加重［11］。由此可見，鼻咽癌放化期間放射性口腔黏膜炎值得作較深入探討，對相關預測因素探討有助于指導放射性口腔黏膜炎的防治進而可能更好保證鼻咽癌的良好治療效果。

表1 不同亞組患者Spearmans相關分析Tab.1 Spearman′s rank correlation analysis of subgroups

表2 Logistic多因素回歸模型分析結果Tab.2 Analysis results of Logistic multi?factors regression model

相比三維適形放射治療，IMRT可對周圍組織器官限制劑量進行計算機優化，通過對射線強度進行調節，確保在腫瘤靶體積獲得更適形高劑量照射的同時，減少腫瘤周圍正常組織的受照劑量和體積，提高了患者的療效及生存質量［12］。SANGUINETI等［13］比較頭頸部腫瘤IMRT與常規放療的劑量分布結果，雖然IMRT較常規放療雖增加了口腔低劑量照射區域，但也減少了30%的高劑量照射區域。結合本研究結果，筆者認為調強放射治療相比三維適形放射治療或常規二維放射治療，能更大程度地保護口腔咽區黏膜，減少放射反應的發生并減輕放射反應的嚴重程度。放療引起的口腔黏膜反應及相關的診治也越來越受到重視，如何保護患者口腔功能，特別是勾畫口腔的范圍、限定和優化劑量體積等是鼻咽癌放療需關注的問題。IMRT靶區勾畫中，有些學者還嘗試減少口咽亞臨床區預防照射范圍從而進一步減少咽部劑量的做法，但至于是否可作為常規方法，仍存在一定爭議。

本研究還發現T2到T4中，T分期越大的患者較T分期小的患者口腔咽區黏膜放射性黏膜毒性倒較輕，考慮可能原因是T3/T4分期患者多伴有顱底骨質、顱神經、海綿竇及顱內等組織器官的侵犯，腫瘤位置偏高，與口腔、咽區空間距離較遠，自然咽區口腔劑量相對較低；而T2患者則常伴有口咽、咽旁間隙侵犯，高劑量區剛好落在咽區水平，自然也就造成較大的咽部毒性反應。本研究結果發現N0和N3患者放射性黏膜毒性可能低于N1和N2患者。N0患者由于無陽性淋巴結，頸部淋巴結引流區預防劑量低于GTVnd的劑量，從而使口腔咽區的受量較低；本研究對頸淋巴放療劑量探討也剛好發現了頸淋巴結放療劑量較高患者較嚴重口腔咽區黏膜毒性放射率高于劑量較低患者（P＜0.05）。在此方面，既往有研究結果顯示黏膜受照劑量、分割次數、受照體積及治療時間是放射性口腔黏膜反應的直接原因［14］。成灝等［15］對 85例接受同期放化療的鼻咽癌患者進行研究，發現原發灶GTV單次量為急性放射性口腔黏膜反應的獨立影響因素。另一方面，對于N3患者口腔咽區放射反應較輕的原因可能為：N3轉移淋巴結在下頸及鎖骨上區域，其位置偏低，在空間位置上與口腔咽區相距較遠，淋巴結高劑量區遠離口腔咽區，自然咽區劑量相對較低，毒性反應也稍輕。因此，臨床上對于T2和N1～2患者，更應該意識到同期放化療期間較為嚴重咽部毒性反應和造成進食困難的風險，并盡早介入相關干預措施，包括加強放療前宣教和爭取陪護家屬配合營養支持等。

綜上所述，鼻咽癌同期放化療口腔咽區黏膜毒性與較高T分期、N分期分類、是否采用調強放療相關，也就是說這幾個因素可用于獨立預測鼻咽癌相關放射性黏膜毒性。對于評價為口腔咽區黏膜放射毒性風險較高患者，應盡早考慮相關口腔咽區黏膜放射毒性保護措施，包括合理減少照射、加強藥物治療及營養、心理支持措施等。鑒于本研究樣本量有限，且屬回顧性分析，所得相關結論有待更高級別證據加以證實。