他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍治療狼瘡性腎炎腎病綜合征的臨床療效

秦軍建 邢艷芳 黃愛(ài)英

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院腎內(nèi)科（廣州 510150）

狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）腎病綜合征是有明顯腎損傷的自身免疫綜合征，若得不到及時(shí)有效治療，10年內(nèi)可進(jìn)展至尿毒癥［1］，目前該病的治療仍是公認(rèn)的難題。該病的發(fā)生和惡化與免疫系統(tǒng)異常相關(guān)，同時(shí)，遺傳、環(huán)境、炎癥因素，以及感染或各類(lèi)藥物的使用都有可能促進(jìn)該病的發(fā)生［2-3］。該病傳統(tǒng)治療方法是激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑，研究報(bào)道LN的5年腎存活率已由以往55%提高至85%，但環(huán)磷酰胺毒副作用大，對(duì)某些LN治療無(wú)效，且LN臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的患者腎病進(jìn)展迅猛，故尋找有效的治療措施顯得尤為必要［4］。甲潑尼龍具有抗炎效果，其可用于治療自身免疫類(lèi)疾病，但該藥常伴隨一些不良反應(yīng)，易受藥物療程、劑量、用法以及給藥途徑影響［5］。他克莫司是一種新型免疫抑制劑，近年來(lái)已成為肝腎移植過(guò)程中的一線用藥。在自身免疫疾病中其已被證實(shí)療效顯著［6-8］。本研究比較傳統(tǒng)治療方法環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素，觀察他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍治療狼瘡性腎炎腎病綜合征的臨床療效，以期為狼瘡性腎炎腎病綜合征的治療提供新的的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料自2014年6月至2017年6月，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院腎內(nèi)科選取80例門(mén)診及住院治療的狼瘡性腎炎腎病綜合征患者。狼瘡性腎炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)風(fēng)濕學(xué)會(huì)（2009年）修訂標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)參照第七屆全國(guó)中西醫(yī)學(xué)會(huì)腎病學(xué)術(shù)會(huì)議確立的狼瘡性腎炎腎病綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床診斷。納入患者中，男39例，女41例，男女比例為1∶1.05；患者年齡19～60歲之間，平均年齡為（37.49± 6.36）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均腎活檢確診，病理類(lèi)型屬于活動(dòng)性Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅳ+Ⅴ型或Ⅲ+Ⅴ型，且系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度評(píng)分在10分以上；（2）患者24 h尿蛋白定量＞3.5 g/d，且血清白蛋白＜30 g/L，血肌酐升高在基礎(chǔ)值50%以上，但＜265μmol/L；（3）排除肝功能異常（谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶超正常上限2倍），嚴(yán)重感染，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、合并腫瘤等繼發(fā)性腎病；（4）患者最近3個(gè)月未接受其他中藥治療或其他免疫抑制劑等治療方式；（5）患者均自愿同意參與實(shí)驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)。納入患者采用隨機(jī)數(shù)字表的方法進(jìn)行分組，分為觀察組和對(duì)照組，每組各40例患者。本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法觀察組：40例狼瘡性腎炎腎病綜合征患者接受他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍治療。基本治療方法為：他克莫司，餐前1 h口服，起始劑量為0.1 mg/（kg·d），并根據(jù)患者血藥濃度調(diào)整藥物劑量，維持血藥濃度＜15μg/L。同時(shí)聯(lián)合服用甲潑尼龍片口服，起始劑量為0.8 mg/（kg·d），清晨頓服，連用2個(gè)月，之后逐漸減量。

對(duì)照組：40例患者接受環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲潑尼龍治療。對(duì)照組患者間斷性空腹口服環(huán)磷酰胺沖擊治療，2 mg/（kg·d），前3個(gè)月頻率為1次/月。聯(lián)合口服甲潑尼龍片，起始劑量為0.8 mg/（kg·d），清晨頓服，連用2個(gè)月，之后逐漸減量。

1.3 觀察指標(biāo)觀察指標(biāo)包括：患者的24 h尿蛋白、腎功能、ANA陽(yáng)性率、補(bǔ)體C3等，同時(shí)納入SLEDAI［8］評(píng)分，進(jìn)行相關(guān)統(tǒng)計(jì)分析。所有指標(biāo)在治療前及治療后1周、3個(gè)月各監(jiān)測(cè)1次。

1.4 臨床療效評(píng)估記錄兩組患者治療后的臨床療效的差異。療效評(píng)價(jià)分為4個(gè)等級(jí)：（1）完全緩解：臨床癥狀完全消失，24 h尿蛋白低于0.3 g，血清白蛋白明顯升高（＞30 g/L），腎功能恢復(fù)正常；（2）顯著緩解：臨床癥狀明顯減輕，24 h尿蛋白在0.3～1.5 g間，血清白蛋白升高（＜30 g/L），腎功能恢復(fù)正常或明顯好轉(zhuǎn)；（3）輕度緩解：臨床癥狀改善不明顯，24 h尿蛋白量下降幅度不及治療前50%，腎功能改善不明顯；（4）無(wú)緩解：臨床癥狀無(wú)改善，24 h尿蛋白量未降低，腎功能無(wú)改善或惡化。評(píng)價(jià)完全緩解和顯著緩解的患者納入有效一類(lèi)，并計(jì)算有效率；評(píng)價(jià)輕度緩解和未緩解的患者納入無(wú)效一類(lèi)，并計(jì)算無(wú)效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS21.00進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組數(shù)據(jù)之間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料及構(gòu)成比采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 組間一般資料比較選取80例門(mén)診及住院治療的狼瘡性腎炎患者。隨機(jī)分為兩組，觀察組采用他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍治療，對(duì)照組采用環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲潑尼龍治療法，治療過(guò)程順利，無(wú)患者臨時(shí)暫停或退出實(shí)驗(yàn)。觀察組（40例）：男18例，女22例，平均年齡（38.15±5.65）歲；對(duì)照組（40例）：男21例，女19例，平均年齡（37.00±6.71）歲。兩組性別及年齡對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 治療前后組間觀察指標(biāo)比較治療前后組間24 h尿蛋白量、ANA陽(yáng)性率、補(bǔ)體C3以及腎功能等指標(biāo)比較結(jié)果見(jiàn)表1。組間比較結(jié)果顯示：治療前，觀察組和對(duì)照組相比，24 h尿蛋白量、血肌酐、ANA陽(yáng)性率、補(bǔ)體C3等指標(biāo)變化不顯著，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

組內(nèi)各時(shí)間段比較結(jié)果顯示：與治療前相比，觀察組和對(duì)照組治療后1周和治療后3個(gè)月，24 h尿蛋白量和血肌酐明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后3個(gè)月ANA陽(yáng)性率顯著降低，補(bǔ)體C3明顯回升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 各組治療SLEDAI評(píng)分比較兩組患者治療前后SLEDAI評(píng)分比較見(jiàn)表2。治療前，兩組患者SLEDAI評(píng)分差異不顯著，具有可比性（P＞0.05）。治療后，兩組患者SLEDAI評(píng)分均有明顯下降；同時(shí)，觀察組SLEDAI評(píng)分降幅相比對(duì)照組更明顯（P＜0.05）。

2.4 組間治療療效比較兩組患者治療前后的臨床療效的差異對(duì)比見(jiàn)表3：治療后1周，觀察組總有效率為70%（28/40），對(duì)照組總有效率為50%（20/40），組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后3個(gè)月，觀察組總有效率為75%（30/40），對(duì)照組總有效率為62.5%（25/40），組間對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

狼瘡性腎炎腎病綜合征是一類(lèi)免疫性損害，患者常見(jiàn)癥狀包括顯著水腫、大量蛋白尿，低蛋白血癥等，同時(shí)易造成感染，腎功能惡化進(jìn)展快，是系統(tǒng)性紅斑狼瘡死亡主要原因之一。狼瘡性腎炎傳統(tǒng)治療方法療效并不理想，且易復(fù)發(fā)，尤其活動(dòng)性Ⅳ型、Ⅳ+Ⅴ型或Ⅲ+Ⅴ型狼瘡治療效果欠佳。近年針對(duì)難治性狼瘡性腎炎的多靶點(diǎn)新免疫療法提供了治療新思路［9］。他克莫司為高度免疫抑制藥物，屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，通過(guò)抑制免疫炎癥反應(yīng)，他克莫司可減少腎小球的損傷從而達(dá)到降低尿蛋白效應(yīng)的作用。本研究對(duì)比他克莫司和甲潑尼龍聯(lián)合治療以及傳統(tǒng)環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲潑尼龍治療該綜合征的療效，以期為臨床醫(yī)師提供更有效的治療方案。

表1 治療前后組間指標(biāo)比較Tab.1 Comparison between groups before and after treatment ± s

表1 治療前后組間指標(biāo)比較Tab.1 Comparison between groups before and after treatment ± s

注：與對(duì)照組對(duì)比，#P＜0.05；與治療前基礎(chǔ)水平相比，*P＜0.05

ANA陽(yáng)性率［例（%）］24小時(shí)尿蛋白（g/24 h） 血肌酐（μmol/L） 補(bǔ)體C3（mg/L）組別對(duì)照組治療前治療1周治療3個(gè)月觀察組治療前治療1周治療3個(gè)月例數(shù)40 40（100.00）37（92.50）25（62.50）*2.37±0.92 1.77±1.02*1.24±0.82*#92.38±21.32 83.45±20.33*86.23±20.14*512.51±22.20 608.25±28.34 1 025.30±27.46*40 40（100.00）35（87.50）13（32.50）*#2.15±0.84 1.56±0.91*0.92±0.80*#89.50±19.82 84.65±18.44 81.34±17.81*#520.40±24.75 594.35±25.42 1 205.41±30.27*#

表2 兩組患者治療前后SLEDAI評(píng)分比較Tab.2 SLEDAIscore comparison between groups before and after treatment ± s

表2 兩組患者治療前后SLEDAI評(píng)分比較Tab.2 SLEDAIscore comparison between groups before and after treatment ± s

注：與對(duì)照組相比，#P＜0.05；與治療前基礎(chǔ)水平相比，*P＜0.05

對(duì)照組觀察組例數(shù)40 40治療前12.10±1.32 13.22±1.14治療后6.97±0.83*4.80±0.79*#

表3 治療前后組間臨床療效比較Tab.3 Clinical efficacy comparison between groups before and after treatment

研究表明早期控制狼瘡性腎炎的活動(dòng)是治療關(guān)鍵，對(duì)患者腎功能預(yù)后改善至關(guān)重要。本研究組內(nèi)比較顯示：與治療前相比，觀察組和對(duì)照組治療后1周和3個(gè)月，24 h尿蛋白定量和血肌酐均明顯減低。治療后組間比較顯示觀察組患者尿蛋白、ANA陽(yáng)性率明顯低于對(duì)照組，觀察組補(bǔ)體C3回升以及腎功能改善均優(yōu)于對(duì)照組。提示了他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍?jiān)谥委熇钳徯阅I炎腎病綜合征發(fā)揮了更明顯作用，腎功能的改善及起效速度明顯優(yōu)于對(duì)照組。治療前后組間SLEDAI評(píng)分結(jié)果顯示兩組患者SLEDAI評(píng)分均有明顯下降，觀察組SLEDAI評(píng)分降幅相比對(duì)照組更明顯，兩組治療臨床療效對(duì)比也顯示觀察組總有效率更高，進(jìn)一步提示觀察組臨床療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)對(duì)照組方案。SLEDAI及ANA均為狼瘡性腎炎活動(dòng)期特異性指標(biāo)，觀察組下降明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明觀察組患者狼瘡活動(dòng)有效控制及遠(yuǎn)期預(yù)后較對(duì)照組更佳。結(jié)合既往研究，他克莫司能有效抑制IL?2、IL?3、IL?4產(chǎn)生的作用，且具有增強(qiáng)抑制T細(xì)胞增殖的能力，對(duì)T細(xì)胞的活化進(jìn)行抑制，其能抑制Th2細(xì)胞產(chǎn)生參與免疫復(fù)合物形成，抑制IL?10表達(dá)，從而減少B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體。此外，其對(duì)已經(jīng)發(fā)生的免疫炎癥過(guò)程也有較強(qiáng)的抑制作用。且他克莫司無(wú)明顯骨髓抑制、繼發(fā)感染感染等，藥物不良反應(yīng)亦低于環(huán)磷酰胺對(duì)照組［10］。鄧時(shí)素等研究表明甲潑尼龍聯(lián)合他克莫司在治療老年原發(fā)性腎病綜合征時(shí)療效顯著，且具有良好安全性。國(guó)外也有類(lèi)似研究，DIESTEL等［11］在研究甲潑尼龍聯(lián)合他克莫司在改善低溫誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙時(shí)也提示聯(lián)合用藥通過(guò)影響多個(gè)目標(biāo)，可能被視為一個(gè)新的治療策略。本研究納入患者樣本量相對(duì)較少，研究時(shí)間較短，對(duì)藥物的不良反應(yīng)等安全性尚未涉及，后續(xù)在藥物不良反應(yīng)及安全性方面尚需進(jìn)一步深入探討。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合甲潑尼龍治療狼瘡性腎炎腎病綜合征療效顯著，為狼瘡性腎炎腎病綜合征新免疫靶點(diǎn)治療提供了臨床依據(jù)。