前列地爾對改善急性心肌梗死PCI術后無復流現象的療效觀察

郭舜奇 王文亮 羅燕華 范景如

汕頭市中心醫院（中山大學附屬汕頭醫院）1急診科，2心內科（廣東汕頭 515031）

急性心肌梗死（AMI）是病死率高的心血管疾病危重癥，經皮冠狀動脈介入（PCI）是當前救治AMI的主要治療策略。PCI使住院的AMI患者1個月內的病死率相對于常規藥物治療時期的10%下降到了PCI術后再灌注時期的約5%［1］，也就是“時間就是心肌，時間就是生命”這句話的來源［2］，但也存在另外的問題，即時間窗內PCI術后仍出現危及生命的不良心血管事件，這便是PCI術后再灌注出現的新治療難點，即心肌缺血仍可能進行性加重，從而出現心衰加重或惡性心律失常等危及生命的嚴重并發癥，其中無復流現象是主要原因，它是指冠狀動脈血流突發中止、血管閉塞后通過PCI再次開通，心肌組織仍未得到有效的灌注［3］，冠脈造影結果表現為開通后冠脈中前向血流顯著減慢，此時已不存在明顯的狹窄殘余、冠脈痙攣或夾層、或血管內血栓形成［4］。此時心肌未得到實質上的灌注，此類患者預后極差，是再灌注治療的難點之一，因此，心臟微循環的灌注得到完全的恢復是PCI術后治療是否成功的最終評判標準，目前治療方法有：介入性清除微血栓、血管擴張劑、鈣離子阻滯劑及相關抗血小板藥物，這些都是AMI患者PCI術后無復流治療的國內外研究的熱點之一。國內外早有硝酸甘油冠脈內應用的研究，也取得了積極的效果，冠脈內前列地爾的應用研究一樣有樂觀的結果。本文旨在研究在出現慢血流及無再流現象的冠狀動脈內聯合給予前列地爾及硝酸甘油對TIMI血流、心肌灌注、左心結構和功能的影響以及與兩藥各自單用的比較，為如何提高AMI患者PCI術后無再流或慢血流的救治效果進行一些探索。

1 資料與方法

1.1 一般資料2011年12月至2016年12月我院共收治的836例急性冠脈綜合征經皮冠脈支架植入術（PCI）患者，其中術中出現慢血流及無再流現象患者共65例，選擇隨機數字表法，隨機分為兩組：硝酸甘油組30例，單獨應用硝酸甘油；前列地爾組35例，冠脈內聯合應用硝酸甘油和前列地爾。硝酸甘油組：男19例，女11例，年齡41～79歲，平均（57.6± 7.2）歲；前列地爾組：男23例，女12例，年齡42～76歲，平均（57.1±6.2）歲；兩組患者在年齡、性別、TIMI血流分級等一般項目方面比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法介入治療方法：采用數字減影血管造影系統，穿刺股動脈或橈動脈，按標準Jud?kins法行冠狀動脈造影（CAG）檢查，并以計算機輔助冠狀動脈造影定量分析（QCA）對IRA進行評定，以腔徑≥75%作為支架置入的標準。對于冠脈開通后仍存在管腔內慢血流或無復流（TIMI＜3級）的患者，向該官腔內以“彈丸”式注射給予硝酸甘油200μg，確認無再流現象為非冠狀動脈痙攣因素所致，再由2位有經驗的副主任以上的介入醫師仔細評估，除外由于夾層、撕裂、栓塞或其他PCI機械損傷所致的慢血流或無再流。前列地爾組應用前列地爾10μg（商品名：凱時，生產廠家：北京泰德制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H10980024），原液稀釋至10 mL后通過指引導管于冠脈內給藥，2 min注射完畢，全注射完畢后，記時開始。

術后還需繼續每日應用1次前列地爾10μg靜注1周。休息、吸氧、調脂、擴冠、雙聯抗血小板等常規治療在兩組患者均被采用。

殘余狹窄≤10%，梗死責任血管遠端TIMI血流3級為PCI手術成功評判標準。同時無撕裂、夾層、栓塞、急性支架腔內血栓形成等急性PCI機械并發癥的發生。

1.3 觀察和評價指標

1.3.1 冠狀動脈血流TIMI分級TIMI血流0級：無血流灌注，閉塞血管遠端無前向血流；TIMI血流1級：造影劑部分通過閉塞管腔，但不能充盈遠端血管；TIMI血流2級：造影劑可完全充盈冠狀動脈遠端，但造影劑充盈及清除的速度較正常冠狀動脈延緩；TIMI血3級：造影劑可迅速、完全地充盈遠端血管同時快速清除，即正常冠脈血流。

1.3.2 心肌壞死實驗室指標急診PCI術后2、12及24 h測定兩組患者血清肌酸激酶同工酶（CK?MB）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）水平。

1.3.3 術后心電圖ST段回落幅度及回落指數（STR）［5］分別于術后1、2、12、24 h描記18導聯心電圖，ST段抬高值從J點（QRS波與ST段的交接點）后20 ms為基點水平開始測量。選擇術前病變區域單一導聯ST段抬高最顯著導聯為測量目標，心電圖ST段回落指數以百分比（%）表示，STR（%）=（術前ST段抬高數值-術后ST段抬高數值）/術前ST段抬高值×100%。STR≥70%為ST段完全回落，STR 30%～70%為ST段部分回落，STR＜30%為無ST段回落。將PCI術后2 h STR≥70%定義為心肌有效灌注。

1.3.4 彩色多普勒超聲心動圖測定左心結構和功能術后1周及6個月后再復查心臟彩超，測定并記錄下患者的左心室射血分數（LVEF）、左室收縮末期容積（LVESV）及左室舒張末期容積（LVEDV）。

1.4 統計學方法采用統計學軟件SPSS 18.0進行統計分析，計量資料以均數±標準差表示，組內和組間比較采用t檢驗。計數資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者術前術后TIMI血流情況比較前列地爾組術后梗死血管TIMI分級為3級的發生率高于硝酸甘油組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者術前及術后梗死血管血流TIMI分級情況Tab.1 The TIMIclassification of the blood flow in the infarcted vascular before and after the operation in 2 groups 例

2.2 心肌壞死實驗室指標前列地爾組急診PCI術后2、12及24 h血清CK?MB、CK及LDH水平均低于硝酸甘油組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者PCI術后不同時點血清CK、CK?MB及LDH水平比較Tab.2 Comparison of Serum CK，CK?MB，LDH levels at different time in two groups of patients after PCI x ± s，U/L

2.3 24 h內不同時間點相對基線的ST段回落幅度及回落指數以再灌注治療后各時間點ST段抬高幅度減去基線ST段抬高幅度，結果表明，前列地爾組ST段回落幅度及回落指數在各個時間段均顯著優于硝酸甘油組，在12 h、24 h時間點心肌灌注得到明顯改善，前列地爾組療效更優，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 24 h內不同時間點相對基線的ST段回落幅度及回落指數Tab.3 The ST interval drop and fall index at different time points relative to the baseline within 24 h in ECG

2.4 聯用硝酸甘油及前列地爾后對患者心功能的影響兩組術后6個月與術后1周相比心功能改善，LVEF明顯增加（P＜0.001），而LVESV、LVEDV減少（P＜0.05）；另個6個月時前列地爾組與硝酸甘油組和心功能相比較，前者的LVEF較高，LVEDV較低，差異具有統計學意義（P＜0.05），可見前列地爾對心功能改善較明顯。見表4。

表4 冠脈內聯合應用前列地爾和硝酸甘油后對患者心功能的影響Tab.4 Effect of Intracoronary combination of alprostadil and nitroglycerin on cardiac function in patients ± s

表4 冠脈內聯合應用前列地爾和硝酸甘油后對患者心功能的影響Tab.4 Effect of Intracoronary combination of alprostadil and nitroglycerin on cardiac function in patients ± s

組別LVEF（%）LVEDV（mL）LVESV（mL）硝酸甘油組前列地爾組P值7 d 42.5±4.6 43.8±5.2 0.370 0 6個月52.7±5.6 55.4±5.2 0.024 0治療前后z值0.000 1 0.000 1 7 d 155±23 146±21 0.310 0 6個月146±18 135±16 0.032 0治療前后P值0.047 0 0.029 0 7 d 84±17 82±14 0.192 0 6個月68±14 62±11 0.109 0治療前后P值0.000 6 0.000 1

3 討論

急性心梗治療的關鍵在于時間窗內快速地開通責任病灶血管，使心肌得到最快速的血流再灌注，時間即是心肌，最大可能縮小梗死范圍，從而改善預后。近年來PCI日益廣泛地應用于AMI的治療，是重建心肌血運的一種直接有效的手段，PCI普遍應用后仍有約1/3的患者即使解除了心外膜血管阻塞，其心肌血流的再灌注狀態并未恢復，即心臟血管的微循環仍存在障礙，稱為“慢血流或無復流現象”，這種現象的直接結果為缺血/再灌注（I/R）損傷［6］，即冠動阻塞開通后，心肌損傷及代謝功能障礙仍在進行性加重，慢血流或無復流患者的死亡率約是血流正常患者的10倍，因此，采取有效的治療手段防治PCI術后無復流或慢血流現象、預防心肌I/R損傷，對改善此類患者的預后具有非常重要的意義，是目前對AMI治療所面臨的重要課題。

在臨床研究中，慢血流或無復流的機制并未得到完全的闡釋，多個研究提示與血管內皮的損傷、微循環的痙攣及廣泛血管內的炎癥反應、血小板被過度激活相關［7］，因此，目前技術水平的非藥物治療手段均無效，其關鍵是在維持血壓及心率穩定下快速恢復微循環的血流，前者包括應用血管活性的升壓藥物及主動脈內球囊反搏、臨時起搏等，后者治療主要可選血管擴張劑（如硝普鈉或腺苷）、抗血小板藥物（如新近的替格瑞洛）［8］或鈣離子阻滯劑（如維拉帕米或地爾硫卓）；另有首個應用于臨床的ATP敏感的鉀離子通道開放劑（尼可地爾）在新近研中提示可改善AMI患者PCI術后的心功能及短期預后［9］。

本研究結果顯示，急診PCI術后2、12及24 h，前列地爾組患者血清CK?MB、CK、LDH水平持續下降，與硝酸甘油組相比，差異具有統計學意義，提示術中使用前列地爾聯合硝酸甘油有助于減少心肌壞死面積、減輕心肌再灌注損傷；兩組患者的再灌注1 h內ST段均明顯回降，前列地爾藥組優于單用硝酸甘油組，最大ST段回降時間明顯短于單用硝酸甘油組，提示聯合用藥組改善無復流效果更好，ST段的快速回降不僅反映責任冠脈得到開通，且對應心肌組織再灌注得到有效恢復；至于心功能方面，治療后6個月，前列地爾組的心功能較硝酸甘油組有明顯的改善，左室射血分數增加，左室舒張末期及收縮末期容積較術后1周時明顯減少，而且術后6個月時，前列地爾藥組左室射血分數、左室舒張末期容積明顯優于冠脈內單用硝酸甘油組，兩組住院期間及術后6個月均無靶血管再次血運重建、心絞痛、再次心梗或死亡的終點事件的發生。

心肌發生急性缺血后治療后再灌注過程中，會發生白介素6及腫瘤壞死因子等炎癥介子的分泌增加，從而使白細胞和內皮細胞合成更多的黏附因子，這最終改變了血管通透性，介導了炎癥反應，是無再流和慢血流的可能機制［1］，前列腺素E1是內源性的抗栓因子，與血小板膜上的受體結合后，腺苷酸環化酶被激活，血小板內c?AMP濃度上升，血小板內游離鈣減少，進而阻止血小板聚集反應［10］，最終作用結果為抑制血小板聚集，從而防止微循環中的血小板微血栓的不斷形成。前列腺素E1還可以減輕細胞過氧化損傷［11］，減輕微循環中的白細胞及炎性因子聚集，抑制內皮細胞假性血友病因子、凝血酶、纖溶酶原激活抑制因子以及內皮素和血管緊張素等的過度表達，防止微血管痙攣收縮、內皮細胞損傷，因而有助于防治無復流現象。

本研究中的前列地爾是前列腺素E1的脂微球制劑，前列腺素E是人體本身產生的血管活性藥物，具有解除血管痙攣及擴張血管，從而改善微循環的藥理學作用，已廣泛應用于臨床各種微循環病變的治療。特別是經脂微球包裹的前列地爾，具有了靶向作用于病變血管的生物學特性，避免了傳統劑型經過肺循環滅活及因血管擴張而造成的全身血壓下降等不良反應，臨床應用更安全。國內有研究顯示前列地爾能抑制整合素或多種細胞間粘附因子，從而減輕炎癥反應，減少微血栓的形成和無再流面積，另外起到保護血管內皮細胞的作用，這些藥理學作用均與目前臨床研究所提示的慢血流或無復流的發生機制相對應［1］。2013年美國ACC/AHA對ST段抬高型AMI診治指南中直接建議PCI術中冠脈內應用前列地爾，從而改善AMI患者PCI術后的預后，另有新近的臨床研究顯示前列地爾能降低AMI患者溶栓后再灌注時室早和室速的發生率，從而改善左心室收縮功能［12］。本研究與之有一致性的結果。最終目標都是提高患者的生存率。

綜上所述，前列地爾是臨床常見的改善循環藥物，在PCI術中無復流的治療中已較常用，且獲得明顯的效果；硝酸甘油為經典的治療冠脈痙攣血管擴張藥物，能松弛血管平滑肌，擴張血管，本研究結果顯示，冠脈介入治療后無復流患者冠脈內聯合應用前列地爾和硝酸甘油可明顯改善缺血心肌的微循環，逆轉無復流，增加冠脈血流量，改善心肌代謝，防止心肌缺血和再灌注損傷，抑制左室重構、減少室壁瘤形成、心臟破裂的危險、改善心功能，本研究將兩種藥物分別進行單用與聯用進行了對照分析，得出聯用相對于單用來說，具有安全性，MACE風險低，更能明顯改善無復流現象，可臨床中推廣使用。