右美托咪定用于舒芬太尼伴七氟烷全麻在腹腔鏡手術中的隨機對照研究

宋亞男 趙 艷 郭向陽

(北京大學第三醫院麻醉科，北京 100191)

右美托咪定是新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮靜、催眠、抗焦慮、鎮痛、提高血流動力學穩定性、交感神經阻滯和減輕應激反應的作用，而且對呼吸功能影響較小，是一種良好的麻醉輔助用藥[1～5]。但目前尚缺乏右美托咪定用于舒芬太尼靶控輸注(target-controlled infusion, TCI)[6～8]伴七氟烷全麻用于腹腔鏡手術效果的研究。本研究旨在探討右美托咪定用于舒芬太尼TCI伴七氟烷全麻施行腹腔鏡手術的效果，為優化臨床麻醉質量提供參考。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本研究經北京大學生物醫學倫理委員會審核批準(IRB00001052-17072)，所有受試者均在術前簽署知情同意書。

入選標準：擇期全麻下施行腹腔鏡手術，ASA Ⅰ級或Ⅱ級，年齡18～68歲，體重指數(body mass index，BMI)<30。

排除標準：對右美托咪定及其成分過敏；有未經控制的高血壓；嚴重心、肺疾病，肝、腎功能異常；孕婦；藥物或酒精依賴。如術中失血量>400 ml，則剔除該例，補入下一例符合入選標準者。

2017年8月～2018年1月入選40例，男5例，女35例，隨機(密閉信封法)分為2組。觀察組麻醉誘導前靜脈輸注右美托咪定0.3 μg/kg，對照組給予等量生理鹽水。腹腔鏡手術包括婦科(卵巢囊腫剔除、子宮肌瘤剔除和子宮切除術等)和普通外科手術(膽囊切除術)等。2組性別、年齡、BMI、術式的差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組一般資料比較(n=20)

觀察組和對照組麻醉誘導前分別給予右美托咪定0.3 μg/kg或等量生理鹽水

1.2 麻醉和監測方法

術前禁食禁飲8 h。入室后開放上肢靜脈，以8～10 ml/(kg·h)的速度輸注乳酸林格氏液，橈動脈穿刺置管測定動脈血壓。持續監測平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、心電圖、心率(heart rate，HR)、腦電雙頻指數(bispectral index,BIS)[9]和脈搏血氧飽和度(saturation of pulse oximetry，SpO2)。

麻醉誘導前觀察組和對照組分別給予右美托咪定(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號：170617BP)0.3 μg/kg(用生理鹽水稀釋至100 ml)或等量生理鹽水靜脈輸注，10 min輸注完成，即刻記錄MAP、HR、BIS和SpO2。

2組麻醉誘導和維持方法相同。麻醉前靜脈注射東莨菪堿0.3 mg。TCI系統為協奏曲工作站(Fresenius公司，法國)，內嵌Gepts[10]和Marsh[11]的藥動學參數。麻醉誘導：同時TCI舒芬太尼(宜昌人福藥業有限責任公司，批號：1170210)和丙泊酚(AstraZeneca公司，意大利)，舒芬太尼效應室靶濃度(target effect-site concentration，Ce)為0.25 ng/ml，丙泊酚血漿靶濃度(target plasma concentration，Cp)為4 μg/ml。患者意識消失(呼之不應和睫毛反射消失)后，靜脈注射羅庫溴銨0.6 mg/kg，2 min后經口氣管插管，機械通氣，潮氣量8～10 ml/kg，呼吸頻率12～16次/min，吸呼比1∶2，氧流量2 L/min，調節呼吸機參數，術中維持呼氣末CO2分壓30～35 mm Hg。氣管插管后停止丙泊酚TCI。麻醉維持：術中舒芬太尼TCI的Ce恒定(0.25 ng/ml)，復合吸入七氟烷(Abbvie公司，日本)全麻。連接麻醉氣體監護儀(Datex-Ohmeda公司，芬蘭)，監測呼氣末七氟烷濃度。通過觀察BIS(術中維持40～60)、MAP及HR(變化幅度不超過基礎值的20%)等情況調節吸入七氟烷濃度，維持適當的麻醉深度。根據手術需要間斷追加肌松藥(羅庫溴銨)。注意保溫，維持鼻咽溫36～37 ℃。停藥時間：根據手術進程及TCI系統預計的患者蘇醒時間適時停止舒芬太尼TCI，術畢停止吸入七氟烷。

麻醉過程中若發生低血壓(年齡18～64歲者MAP<65 mm Hg，年齡≥65歲者MAP<70 mm Hg，持續1 min)，則減低七氟烷濃度(維持BIS 40～60前提下)，適當加快輸液，必要時靜脈注射麻黃堿10 mg。如果HR<50次/min，靜脈注射阿托品0.25 mg。

1.3 觀察指標

比較2組基礎值、右美托咪定或生理鹽水輸注完成即刻、氣管插管后1 min、氣腹后10 min、開始關傷口時、氣管拔管前即刻和拔管后1 min時的MAP、HR、BIS，以及麻醉后蘇醒情況和術后24 h內不良反應。

1.4 統計學分析

2 結果

圍術期2組MAP和HR平穩(在基礎值上下20%之內)，BIS值適宜(術中40～60，麻醉蘇醒、鎮靜至清醒狀態70～100)。2組手術時間、麻醉時間、靶控輸注時間、舒芬太尼用量、使用麻黃堿和阿托品例數及拔管時間的差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

MAP 2組間比較及組內各時點與基礎值比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

HR 2組組內各時點比較，觀察組在右美托咪定輸注完成即刻、氣腹后10 min和開始關傷口時HR明顯慢于基礎值(P<0.05)；對照組在氣腹后10 min和開始關傷口時HR明顯慢于基礎值(P<0.05)。2組間比較，在右美托咪定或生理鹽水輸注完成時，觀察組HR明顯慢于對照組(P<0.05)，但均在正常范圍內，其余時點2組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

BIS值組內各時點與基礎值比較，觀察組在右美托咪定輸注完成即刻、插管后1 min、氣腹后10 min、開始關傷口時、拔管前即刻和拔管后1 min BIS值均明顯低于基礎值(P<0.05)；對照組插管后1 min、氣腹后10 min、開始關傷口時、拔管前即刻和拔管后1 min BIS值明顯低于基礎值(P<0.05)。2組間比較，在右美托咪定或生理鹽水輸注完成即刻，觀察組BIS值明顯低于對照組(P<0.05)，其余時點2組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

呼氣末和吸入七氟烷濃度2組間比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

2組均無肌肉僵直、躁動、呼吸抑制或術中知曉發生。術后惡心嘔吐、寒戰及鎮痛藥使用情況2組間差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表2 2組圍術期情況的比較(n=20)

觀察組和對照組麻醉誘導前分別給予右美托咪定0.3 μg/kg或等量生理鹽水

3 討論

右美托咪定給藥時機、劑量和方式選擇的依據：裴春明等[12]觀察不同藥物預防七氟烷術后躁動的效果，120例斜視矯正術患兒隨機分為4組，在手術結束前10 min分別給予右美托咪定0.3 μg/kg(D組)、芬太尼1 μg/kg(F組)、氯胺酮0.5 mg/kg(K組)或生理鹽水(C組)，結果D組和F組蘇醒時間長于C組，但短于K組，C組術后躁動發生率明顯高于其他3組，結論為，在手術結束前給予右美托咪定(0.3 μg/kg)、芬太尼和氯胺酮均能降低七氟烷術后躁動的發生率，但可能會延長蘇醒時間。郎宇等[13]探討右美托咪定不同給藥方法在腹腔鏡膽囊切除術患者麻醉中輔助鎮靜的安全性和可行性，將100例患者隨機分為右美托咪定負荷劑量組、持續劑量組、負荷劑量加持續輸注劑量組和對照組4組，結果表明，應用負荷劑量、持續劑量及負荷劑量加持續劑量輸注右美托咪定均可用于腹腔鏡膽囊切除術麻醉中的輔助鎮靜，既穩定循環，又蘇醒迅速，但負荷劑量或持續劑量輸注的方法更優于負荷加持續輸注的方法。根據以上研究[12,13]，為了不影響短小腹腔鏡手術患者的蘇醒時間，同時又能維持血流動力學穩定，適度抑制應激反應，并結合臨床常用濃度舒芬太尼TCI特點和預實驗觀察，本研究選擇麻醉誘導前給予小劑量右美托咪定0.3 μg/kg靜脈輸注(負荷劑量)。

麻醉過程中，由于氣管插管的刺激較強，故需要足夠的麻醉深度。本研究中，2組MAP和HR在插管后1 min與基礎值比較差異無統計學意義，BIS平均值為55，說明氣管插管時舒芬太尼和丙泊酚TCI的配伍濃度適當，能維持循環功能平穩和足夠的麻醉深度。同時也提示，在本研究條件下，小劑量右美托咪定對氣管插管引起的心血管反應似無額外的抑制作用。孫宏偉等[14]探討右美托咪定對丙泊酚最低誘導劑量和氣管插管心血管反應的影響，結果顯示，右美托咪定可減低丙泊酚的最低誘導劑量，維持誘導期血流動力學平穩，但對氣管插管引起的心血管反應無明顯的抑制作用。這與本研究結果相似，但因研究設計不同，原因可能不同。

觀察組和對照組麻醉誘導前分別給予右美托咪定0.3 μg/kg或等量生理鹽水

*與基礎值(七氟烷濃度為與氣管插管后1 min)比較，P<0.05

表4 2組術后不良反應及鎮痛藥物使用情況的比較(n=20)

觀察組和對照組麻醉誘導前分別給予右美托咪定0.3 μg/kg或等量生理鹽水

*Fisher精確概率法

本研究MAP 2組間比較以及組內各時點與基礎值比較，差異均無統計學意義，說明在氣管插管、氣腹以及氣管拔管等刺激下，2組麻醉方式均能維持MAP的穩定。HR 2組間比較，在右美托咪定或生理鹽水輸注完成時觀察組(右美托咪定組)明顯慢于對照組，但均在正常范圍內，其余時點2組間比較差異無統計學意義，2組組內各時點比較，右美托咪定組在右美托咪定輸注完成即刻、氣腹后10 min和開始關傷口時HR明顯慢于基礎值，對照組在氣腹后10 min和開始關傷口時HR明顯慢于基礎值，說明小劑量右美托咪定輸注完成即刻可適度減慢HR，而HR適當減慢，可降低心臟氧耗，有利于心肌氧供需平衡，降低心肌缺血等的發生率，對于心臟疾病患者可能更具有優勢[15,16]。血管活性藥物的使用2組間比較差異無統計學意義，表明2組麻醉方法均可以維持循環功能穩定。BIS值2組間比較，在右美托咪定或生理鹽水輸注完成即刻觀察組(右美托咪定組)明顯低于對照組，可能是由于右美托咪定的鎮靜作用。

本研究結果顯示，麻醉誘導前靜脈輸注小劑量右美托咪定具有鎮靜和適度減慢HR的作用，這與孫宏偉等[14]研究結果類似。右美托咪定通過激動腦中藍斑核的α2腎上腺素能受體發揮鎮靜、催眠和抗焦慮的作用[13,17]。HR減慢的主要機制可能是：α2腎上腺素能受體激動劑可作用于周圍神經末梢突觸前膜，抑制去甲腎上腺素等兒茶酚胺釋放，從而抑制交感神經活性[13,17,18]。

綜上，本研究結果表明，右美托咪定0.3 μg/kg復合舒芬太尼TCI伴七氟烷吸入，可以安全、有效地用于國人全麻手術患者。臨床患者病情、手術和麻醉方式是多種多樣的，有待深入研究右美托咪定與其他麻醉藥物或方法配伍對圍術期以及預后的影響，以期為優化麻醉用藥方案，提升臨床麻醉質量，提高患者舒適度和改善預后提供參考。